基于复分解反应的汇聚式合成策略：构建杨烯A关键中间体环庚烯酮5

《ACS Omega》：A Metathesis-Based Approach toward the Convergent Synthesis of Populusene A

本研究通过复分解（RCM）环化策略，高效合成了杨烯A（populusene A）的关键前体——环庚烯酮5。作者针对初始复分解反应中严重的同二聚化问题，通过引入苯基取代的末端烯烃（将I型烯烃转化为II型）和将β-酮基膦酸酯保护为烯醇碳酸酯，显著改变了反应底物的构象与反应活性，最终实现了高产率的环化。该优化策略为其他具有挑战性的复分解环化反应提供了新思路。

　　

引言

杨烯A（populusene A，1）是一种从胡杨（Populus euphratica）树脂中分离得到的二萜类天然产物。其结构独特，含有一个前所未有的桥头烯烃系统和双环[8.4.1]十五烷核心骨架，因此被定义为一个新的骨架类型——杨烷（populusane）。在生物活性方面，杨烯A展现出显著的抗炎特性。在细菌脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7细胞中，它能剂量依赖性地降低促炎蛋白（如TNFα、IL-6、iNOS和COX-2）的表达。此外，在低至125纳摩尔（nM）的浓度下，杨烯A还能抑制调控炎症细胞因子的关键转录因子——核因子-κB（NF-κB）的活性，显示出通过上游调节细胞因子来实现选择性COX-2抑制的潜力。

鉴于其新颖的结构和良好的生物活性，杨烯A成为一个有吸引力的合成目标。本研究团队提出了其汇聚式合成路线，将分子拆分为两个主要模块：不饱和醛4和环庚烯酮膦酸酯5。本文的核心工作聚焦于开发一条高效、可规模化的环庚烯酮5的合成路线，并重点阐述了如何克服一个棘手的复分解（RCM）环化难题。

结果与讨论

环庚烯酮5的合成路线设计

环庚烯酮5的合成最初设计从商品化的2,3-二溴丙烯（7）出发，经五步反应完成。最初的路线涉及酯8的合成与后续转化，但由于中间体8的挥发性，团队优化了合成策略。最终确定的优化路线从商品化的二乙基(2-氧代丙基)膦酸酯（20）出发，通过与2,3-二溴丙烯（7）的烷基化反应，以86%的收率高效得到关键乙烯基溴中间体9。随后，通过铁介导的交叉偶联反应引入第二个烯烃片段，得到中间体10。最后，用烯丙基溴烷基化10，得到了为复分解环化准备的二烯底物11。

初始复分解环化的挑战与优化

然而，对底物11的初始复分解环化尝试几乎完全失败。在标准条件下（如使用Hoveyda–Grubbs二代催化剂HGII，13），反应主要生成同二聚体副产物14，而目标环化产物5的收率极低或为零。团队尝试了多种优化策略，包括降低反应浓度、更换催化剂（尝试Grubbs二代催化剂GII，12）以及更换溶剂（如使用六氟苯C₆F₆并结合微波加热）。尽管在六氟苯溶剂中使用HGII催化剂和微波加热的条件（表1，条目4）下，通过核磁共振（NMR）检测到了24%的环化产物，但这些方法均未从根本上解决同二聚化占主导的问题，无法实现实用的环化合成。

关键底物修饰：克服同二聚化

基于Grubbs等人提出的烯烃交叉复分解选择性模型，团队对底物结构进行了关键性修饰。该模型将烯烃根据其同二聚化倾向分为I-IV型。在底物11中，1,1-二取代的烯烃属于不易同二聚的III型，而末端烯烃属于极易同二聚的I型。为了抑制同二聚化，团队设想在末端烯烃上引入空间位阻，将其转化为同二聚化速率较慢的II型烯烃。

实验证实了这一设想。当用苯基取代的烯丙基溴（而非烯丙基溴）对中间体10进行烷基化，得到苯基取代的底物17后，反应混合物中完全观察不到同二聚体14，而环化产物5的NMR组分比例高达74%（表2，条目3）。尽管分离收率仅为36%，但这证明了空间位阻修饰的有效性。

构象限制策略的引入与最终优化

为进一步提高环化效率，团队引入了第二个关键修饰：将β-酮基膦酸酯保护为Z-构型的烯醇碳酸酯，得到底物18。分子模拟显示，与未保护的底物17相比，烯醇碳酸酯18中的两个烯烃在空间上更为接近，这种有利的构象极大地促进了分子内复分解环化的发生。

在苯基取代和烯醇碳酸酯保护的双重优化下，复分解环化反应取得了突破。对底物18的反应条件进行最终优化后发现，在甲苯中，使用10 mol%的HGII催化剂，于160°C微波加热1小时，可以以83%的收率（克级规模）高效得到环化产物19（表3，条目4）。随后，在低温下用甲基锂处理，可以顺利脱去烯醇碳酸酯保护基，以82%的收率获得最终目标分子——环庚烯酮5。

结论

本研究成功开发了杨烯A关键合成砌块——环庚烯酮5的高效合成路线。面对初始复分解环化反应中严重的同二聚化挑战，团队通过对底物进行两项关键结构修饰使其得以解决：1）在I型末端烯烃上引入苯基以增加空间位阻；2）将β-酮基膦酸酯保护为烯醇碳酸酯以限制构象，使两个烯烃彼此靠近。这些改变显著改善了复分解反应的动力学，使环化反应相对于二聚反应具有绝对优势，从而实现了高产率的环化。该策略为其他具有挑战性的复分解环化反应提供了有价值的参考。环庚烯酮5现已可作为一种实用的中间体，用于后续杨烯A的全合成研究。