《Current Opinion in Neurology》：Integration over reduction: multimodal PET and fluid biomarkers in Alzheimer's disease and beyond
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这篇综述深入探讨了阿尔茨海默病(AD)诊断从症状学转向生物学定义的范式转变，强调单独使用淀粉样蛋白(Aβ)或Tau蛋白生物标记物的二元状态已不足以刻画疾病复杂性与分期。文章系统回顾了正电子发射断层扫描(PET)与脑脊液(CSF)/血浆生物标记物在AD及相关疾病中的互补价值，揭示了这些标记物在反映聚集病理(PET)与可溶性/分泌物种及下游生物学反应(体液)方面的异同。文章指出，标记物间的“脱钩”现象常见，并受到共病理、年龄、APOE ε4基因型、性别及神经炎症状态等因素影响。最终，作者倡导建立一个整合PET、CSF与血浆测量的多模态生物标记物框架，并强调了标准化整合方案、神经病理学锚定验证及考虑上述调节因素的重要性，以深化生物学见解并推动临床应用。
INTRODUCTION
阿尔茨海默病(AD)的诊断范式已从基于痴呆期症状的概率性临床诊断，转变为生物学定义的疾病。这一转变得益于淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白病理的正电子发射断层扫描(PET)和脑脊液(CSF)生物标记物的发展。淀粉样蛋白PET和靶向Aβ的CSF检测在检测神经病理学AD方面具有高准确性(>90%)，已成为临床实践的重要组成部分，并且是进入抗淀粉样蛋白临床试验的前提条件。
然而，越来越多的证据表明，Aβ或Tau生物标记物的二元状态不足以表征疾病阶段和解释临床进展。因此，国际工作组转向采用多模态生物标记物框架进行AD的诊断和分期。鉴于最近的试验数据表明，处于早期、低至中度Tau阶段的个体从抗淀粉样蛋白疗法中获益更大，这种朝向更详细临床病理学疾病特征的转变尤为及时，同时也突显了AD患者的异质性。此外，人们越来越认识到其他导致认知障碍并可能独立于AD生物学阶段推进临床阶段的神经病理学具有高患病率和影响，这进一步强化了上述观点。
这些考虑强调了以经过验证的方式整合来自可用多模态生物标记物信息的重要性，并呼吁开发针对非淀粉样蛋白和非Tau过程（包括其他蛋白质病、血管病理学和炎症）的额外标记物，这些都被认为有助于痴呆的病理生理学。同时，可扩展性、成本和可及性问题使得开发基于血液的标记物变得至关重要，这些标记物可以捕获与痴呆症病理生理学相关的过程。随着疾病修饰治疗的出现，这一需求被进一步放大，因为现在必须在疾病早期阶段评估和分流越来越多的患者，以确定可能从治疗中受益的人群。
与此同时，在这些下一代成像和血浆标记物正在开发的过程中，当前的努力重点是将现有PET和体液生物标记物的信息整合到用于疾病分期和进展的多模态框架中。为了充分利用这一点，重要的是要认识到，尽管现有的核心AD神经病理学改变的PET成像和体液生物标记物反映了共同的致病过程，但它们捕获了相关但并非完全相同的方面。因此，淀粉样蛋白和Tau PET可视化大脑中聚集的、不可溶蛋白质的空间扩散和负荷，而CSF测量则反映了更动态的变化。例如，CSF Aβ42或 Aβ42/Aβ40比率反映了可溶性Aβ池的改变，表明Aβ的产生和清除之间的平衡被破坏（与活跃斑块沉积的方式一致）。这些信息与淀粉样蛋白PET提供的信息是互补的，每种测量都捕获了Aβ生物学的不同方面，可能对研究和临床评估具有实际意义。此外，p-tau217（一种在苏氨酸217位点磷酸化的Tau蛋白种类）反映了正在进行的Tau磷酸化，但提供的关于聚集Tau病理区域扩散和地形分布的信息有限。总的来说，这些新兴的、互补的生物标记物维度可以完善疾病分期和进展，帮助识别共存的神经病理学，并增进我们对疾病异质性的理解。
Staging tau pathology
鉴于新皮质Tau-PET负荷与认知衰退轨迹之间的密切关联，Tau分期在AD的风险分层和预后中至关重要。最近抗淀粉样蛋白试验的亚组分析进一步表明，具有相对轻度Tau-PET病理的个体获得最大的治疗益处，突显了Tau分期对于预测治疗反应的重要性。这加强了对可扩展的体内Tau分期生物标记物的需求，越来越多的研究探索了利用血浆或CSF生物标记物可以对Tau分期推断出什么。
与此同时，Tau-PET分期本身仍在积极发展中。已经提出了多种方法，包括通过示踪剂强度或结合范围进行分期——视觉或定量评估。尽管Tau分期在概念上现已嵌入修订后的诊断标准中，但详细且经过验证的操作方案仍然缺乏。在缺乏稳定参考标准的情况下，基于体液生物标记物的分期目前更加不确定，应被视为探索性的，因为它仍然锚定在一个移动的目标上。
除了这一方法学挑战之外，直到最近还是主要临床Tau标记物的CSF p-tau181，与Tau PET仅显示出中等程度的一致性，因此可能不适合用于近似成像定义的Tau分期。流体Tau分期的更有希望的途径可能在于可溶性磷酸化Tau池之外——位于非磷酸化Tau物种的中段区域。事实上，早期的研究表明CSF MTBR-tau243与Tau PET之间存在强相关性，并且最近整合这两个领域——CSF MTBR-tau243和血浆p-tau217——信息的研究表明，这种方法在预测区域Tau PET负荷方面表现良好。与此一致，数据驱动的基于CSF的分期已经绘制了AD进展过程中所有蛋白质变化的时间顺序，异常首先出现在Aβ42/Aβ40，随后是pT217/T217、pT205/T205和MTBR-tau243的比率。
如果使用CSF p-tau进行Tau分期具有挑战性，那么使用血浆p-tau则更加困难，原因有二。首先，血浆测量受到额外生物和分析变异来源的混杂。其次，血浆p-tau似乎是阶段依赖性的：早期的升高主要由淀粉样蛋白驱动。临床前研究支持这一点，表明可溶性p-tau217在Aβ斑块周围的突触中积累，先于皮质神经原纤维缠结形成，并与老年猕猴的Aβ斑块共定位。与此一致，跨队列的临床研究显示血浆p-tau217与淀粉样蛋白PET信号强相关，特别是在认知未受损的个体中，其中p-tau217和p-tau181比Tau PET更准确地追踪淀粉样蛋白PET。值得注意的是，这种关系是非线性的，有报告称在约80 Centiloids时出现早期平台期，纵向数据表明超过淀粉样蛋白负荷阈值后p-tau会不成比例地增加。相应地，随着疾病进展，耦合模式发生转变：在有症状的Aβ阳性个体中，p-tau217与淀粉样蛋白脱钩，转而与Tau缠聚集同步增加。在AT(N)连续体中，p-tau亚型随着AD生物学阶段的进展而逐步升高。重要的是，在后期阶段，p-tau217比淀粉样蛋白PET能更好地预测认知衰退，并且随着广泛的Tau受累而更急剧地上升，这与更强的临床进展关系一致。
总的来说，这些发现表明可溶性p-tau与核心AD病理之间存在阶段依赖性关联：早期变化追踪淀粉样蛋白积累，而在后期阶段，p-tau水平越来越多地指示Tau病理的进展。利用血浆p-tau217在整个AD连续体中的这种逐步增加，几个小组提出了仅基于血浆p-tau217的分期模型。这些方法可以识别更晚期的Tau阶段，但在检测局限于内侧颞叶的早期Tau病理方面表现中等（AUC 0.71）。这表明血浆p-tau217近似疾病阶段的能力仍然受到其捕获的淀粉样蛋白相关变异量的限制。在直接比较中，基于CSF的分期提供了更精细的分辨率，基于血浆p-tau217衍生的阶段常常滞后，突显了可及性与准确性之间的权衡。因此，在临床环境中，p-tau217越来越被认为是一种检测淀粉样蛋白病理的工具，通常使用三区（低/中/高）确定性水平来实施，其中中间结果需要验证性测试；相比之下，其追踪缠结的效用——并且可能仍然——主要用于研究。
尽管如此，对可扩展的Tau分期生物标记物的需求推动着进一步整合来自多个血浆p-tau表位信息的努力。在此，与在CSF中一样，整合MTBR-tau243可能最有希望，特别是考虑到最近的报告证明成功地将CSF MTBR-tau243检测方法转化为血浆。
CO-Pathology and biomarker interpretation in vivo
在成像方面，[18F]FDG-PET仍然是唯一可临床获得的分子成像方式，能够捕获与非AD蛋白质病相关的体内变化，尽管其低代谢模式对于驱动它们的神经病理学来说是非特异性的。对于其他具有生物学相关性的靶点——如α-突触核蛋白、TDP-43和非AD（4R）Tau的蛋白质聚集体、神经免疫和胶质激活状态以及突触完整性——尽管开发工作正在进行，但目前没有经过验证的示踪剂能提供关于潜在病理生理学的可靠信息。表1提供了针对这些对临床异质性至关重要的维度的候选配体的非详尽概述。
在体液生物标记物方面，互补方式的进步提供了识别相关生物学过程的方法，这些过程仍然难以用成像捕获。这些发展得益于新分子靶点的识别以及新型超灵敏体液检测技术的快速进展。
一个显著的例子是CSF α-突触核蛋白种子扩增检测(SAA)，它实现了体内错误折叠α-突触核蛋白种子活性的检测。鉴于路易体病理作为主要或共病理的高患病率，该检测具有填补重要临床空白的潜力。尽管商业CSF α-突触核蛋白种子检测现已可用，但仍需要进一步的临床验证。目前的检测主要提供种子活性的二元或半定量读数，不捕获病理负荷或区域分布，这可能至关重要，因为区域扩散的地形分布与临床表型之间存在不同的关联。新出现的数据也表明对更晚期的α-突触核蛋白病理具有更高的敏感性，可能会漏掉更早或空间受限但有临床意义的病理。尽管如此，将淀粉样蛋白和Tau-PET与这些检测相结合，已经初步了解了淀粉样蛋白和α-突触核蛋白之间潜在的协同效应，支持了α-突触核蛋白可以促进和加剧Tau聚集的临床前证据。
除了靶向检测，更广泛的发现导向方法可能有助于在系统水平上捕获共病理的复杂性。多重蛋白质组学平台的进步在与共病理相关的生物标记物发现方面具有相当大的前景。高重数、超灵敏亲和力平台现在可以从少量血液或CSF样本中定量数百种中枢神经系统(CNS)、免疫和疾病相关蛋白质。然而，这伴随着相对定量的限制，妨碍了临床临界值的建立。尽管存在这些限制，结合淀粉样蛋白、Tau和神经炎症的PET测量，这些平台是生物标记物发现和基础研究的强大工具。迄今为止在AD中，它们一致性地识别出一组在Aβ-PET阳性个体中富集的血浆标记物，包括p-tau217、p-tau231、p-tau181、GFAP和MAPT-tau。超越AD，NULISA平台已被用于表征几种神经退行性疾病中疾病特异性的血液蛋白质组学特征。基于分别包含超过120和250种分析物的CNS和炎症组，p-tau217和p-tau231最好地区分了AD与路易体痴呆(LBD)；神经丝轻链(NfL)（而非GFAP）在额颞叶痴呆(FTD)中升高，并且FTD和进行性核上性麻痹(PSP)比对照组和AD显示出更广泛的炎症上调，表明这些群体的神经炎症反应更强。
超灵敏CSF蛋白质组学也被用于定义锚定于Aβ和Tau-PET状态的AD特异性蛋白质特征。出现了超越经典CSF Aβ42和p-tau181的多蛋白质模式，捕获了阶段特异性生物学。跨队列，这些谱一致表明，胶质和免疫相关蛋白（特别是SMOC1）与Aβ驱动的早期疾病相关，而神经元和代谢蛋白更密切地指示Tau缠结负荷和后期神经退行性变。
在缺乏经过验证的工具来评估非AD病理生理学的限制之外，多模态方法可能有助于支持诊断决策，因为共病理通常通过不一致的生物标记物谱或改变的PET-体液耦合间接出现。
例如，血浆p-tau与使用某些示踪剂（如[18F]PI-2620）获得的Tau PET信号之间的脱钩，可能表明非AD Tau或混合病理。一项比较AD、PSP和皮质基底综合征(CBS)的研究暗示了这种可能性，其中CSF p-tau181和[18F]PI-2620 Tau PET的结合有助于区分这些诊断组。然而，这种解释需要谨慎：如后文讨论，CBS在神经病理学上是异质的，可能伴有共存（或原发性）的淀粉样蛋白病理，这在与PSP一起被归类为“4R Tau病”时，可能混淆与AD的区分。此外，[18F]PI-2620与4R Tau结合的证据尚无定论，不同实验室的结果存在异质性，因此需要进一步验证。值得注意的是，专门设计靶向4R Tau的额外候选示踪剂正在开发中。其中一个例子是[18F]OXD-2314，它作为脑渗透性Tau配体已显示出有前景的临床前特性。然而，早期人体数据表明体内4R选择性有限且存在显著皮层下信号，提示可能存在脱靶结合。
改变的PET-体液耦合可以通过Chong等人的研究来说明，他们表明白质高信号负荷高会削弱Aβ-PET与血浆GFAP（一种通常被解释为Aβ相关星形胶质细胞激活的标记物）之间的关联，这表明小血管疾病改变了循环GFAP。
此外，对额颞叶变性(FTLD)相关临床综合征的体液-PET生物标记物分析可能提供对其生物学的进一步见解。在一项研究中，一组CBS患者接受了淀粉样蛋白和Tau PET、α-突触核蛋白、Aβ42/Aβ40和NfL的CSF测量的多模态研究。Tau PET在90%的病例中呈阳性，而只有28%的病例Aβ阳性，24%的病例α-突触核蛋白阳性，产生了六种可能的潜在主要病理组合，突显了CBS的分子异质性和多模态评估的必要性。
总体而言，体液生物标记物的进步似乎在速度上超过了下一代成像示踪剂的开发/验证以及体液检测本身的临床验证，可能在生物学见解和临床准备度之间造成不平衡。虽然任何单一的生物标记物方式都不太可能完全反映神经退行性疾病背后相互作用的生物学过程的全部复杂性，但整合的、多模态的方法——而非依赖单个标记物——为支持临床决策提供了一个务实且基于生物学的基础。然而重要的是，生物标记物读数本质上依赖于背景，而这个背景超出了病理本身：新出现的证据表明，性别、APOE ε4状态和年龄等因素可以改变PET-体液生物标记物的耦合。
Biological modifiers of PET–fluid coupling
长期以来被视为需要调整的干扰因素的个体间差异，反而可以用来获得生物学相关的见解。年龄分层尤其说明了这种方法如何揭示生物标记物之间原本隐藏的关系。例如，在非常年老的患者（80-90岁）中，血浆p-tau181和GFAP持续上升，而Tau-PET则进入平台期。未来的工作需要阐明这种年龄相关脱钩背后的机制，包括混合共病理和年龄相关的蛋白质清除变化（以及其他可能以不同方式影响血浆与PET测量的机制）的贡献。
另一个重要因素是APOE ε4，它是目前最明确的遗传修饰因子。在考虑了Aβ负荷后，APOE ε4对Tau没有强烈的直接影响，但似乎改变了Aβ-Tau级联反应连续步骤之间的联系。在APOE ε4携带者中，Aβ负荷与可溶性p-tau显示出更强的关联，这表明淀粉样蛋白在驱动早期Tau磷酸化方面更有效。同时，APOE ε4似乎塑造了Tau-胶质细胞相互作用：携带者显示出更强的、更广泛的Tau-PET与胶质标记物（如CSF YKL-40）之间的耦合。最后，可溶性p-tau与PET上的纤维状Tau之间的关系本身受到星形胶质细胞激活（如血浆GFAP）的调节，这意味着胶质细胞可以影响前缠结形成如何转化为明显的Tau缠结病理。
在此背景下，APOE ε4通过加剧Aβ沉积和胶质细胞反应性在上游发挥作用，而胶质细胞反应反过来调节Aβ聚集在p-tau中的反映强度，以及p-tau转化为Tau缠结病理的强度，而不是Tau单独由APOE ε4驱动。
此外，APOE ε4对AD风险具有性别依赖性影响，导致女性比男性具有更高的相对风险。与此一致，性别似乎也调节了核心AD生物标记物之间关系的强度：例如，女性显示出CSF和PET淀粉样蛋白测量之间更强的关联。除了这些耦合效应之外，几项研究报告称，在可比水平的淀粉样蛋白病理下，女性比男性具有持续更高的Tau生物标记物水平和更大的Tau负荷，表明与性别相关的Tau积累易感性差异。随着该领域的进步，重要的是要测试额外的遗传风险和保护性变异（许多仍有待识别）是否与性别相互作用以塑造生物标记物轨迹和跨模态耦合。
这些观察结果提出了性别和APOE ε4如何可能相关联的问题。一个合理的途径是通过神经炎症：APOE ε4越来越被认为不仅是Aβ沉积的促进剂，也是小胶质细胞和星形胶质细胞反应的调节剂。在另一项研究中，检查了性别、年龄、APOE ε4状态和炎症（以sTREM2为指标）是否修饰Aβ-p-tau轴，并发现在女性中，较高的炎症与更强的Aβ依赖性p-tau181增加相关，这与女性更强的APOE ε4效应和更强的小胶质细胞激活一致。综上所述，这些发现表明，免疫反应的性别差异与APOE ε4相互作用，可能导致女性的AD进程比男性更快。
Capturing disease processes not limited to protein deposition
扩展这一图景，小胶质细胞激活可能加剧和减弱Tau病理。易位蛋白(TSPO)-PET通常用于指示体内小胶质细胞激活，TSPO阳性个体显示出几种免疫相关蛋白（例如，包括sTREM2、CXCL1和TNFRSF11B）的更高水平。值得注意的是，小胶质细胞-星形胶质细胞串扰似乎塑造了生物标记物谱：在一项多模态研究中，Aβ负荷仅在TSPO阳性个体中与血浆GFAP相关；而在那些小胶质细胞激活水平低的个体中，Aβ-PET与GFAP无关。重要的是，血浆GFAP和星形胶质细胞PET标记物（例如，MAO-B示踪剂）不一定指示相同的星形胶质细胞状态，GFAP-MAO-B信号可能因背景和疾病阶段而分化——突显了血浆GFAP所反映的星形胶质细胞过程仍未完全定义。在同一项工作中，高TSPO-PET和高GFAP同时出现时伴有更高的p-tau217，而当TSPO-PET低时，p-tau217保持相对较低并与GFAP脱钩，这表明小胶质细胞激活放大了星形胶质细胞反应性与Tau磷酸化之间的关联。相比之下，较高的血浆sTREM2与较低的颞叶Tau-PET以及Tau-PET、Aβ、p-tau217和GFAP之间较弱的耦合相关，这与TSPO-PET和sTREM2捕获不同的小胶质细胞状态一致——TSPO-PET相对非特异，而较高的sTREM2则更多地与TREM2相关且相对更具保护性。
CONCLUSION
随着体液生物标记物技术的快速发展，以及队列变得更大、表型更全面、越来越趋向多模态，利用互补模式为深化生物学见解和加强临床决策提供了宝贵机会。然而，该领域在实践中仍然缺乏用于整合和解释这些互补信号的标准化框架。关键的差距包括分期方案、分析流程、参考标准、临界值的统一，以及对什么是模式之间的“不一致”或“脱钩”缺乏明确性。与此同时，每种模式捕获的生物学差异既代表机会也代表挑战——例如，可溶性与聚集物种；广泛的、非特异性炎症标记物与更具通路特异性的；磷酸化与中段Tau物种；影响血浆浓度的系统性清除效应；以及第一代和第二代Tau PET示踪剂之间的可变性。这些问题由于现实世界人群中混合病理的高患病率而进一步复杂化。因此，多模态模型有过度复杂化且难以验证和转化为实践的风险，突显了需要标准化框架来统一、整合和解释多模态生物标记物信号。
然而，体液生物标记物转化为常规护理仍处于早期阶段。在美国，最近的FDA行动——包括首个基于血液的AD检测（Lumipulse pTau217/β-Amyloid 1–42 Plasma Ratio；2025年5月16日）的许可以及对α-突触核蛋白种子检测的支持信——发出了监管鼓励的信号。与此同时，在独立队列中使用FDA批准的Lumipulse p-tau217/Aβ42检测的早期研究报告了混合性能，反映了持续的验证差距。在欧洲，基于血液的AD检测通过欧盟监管认证正在进入临床使用，但接受度仍然参差不齐，并且主要集中在专业记忆诊所。更广泛的实施将需要强大的现实世界验证和临床医生教育，以确保在经验证的临床工作流程中的适当使用。与此同时，定量PET标准化也取得了进展：Centiloid框架也已获得监管/临床批准，可以支持临床实践中更早、更可重复的检测。
展望未来，进展可能取决于新示踪剂（包括能更好捕获可溶性/寡聚体Aβ物种的配体）、神经病理学锚定的体液生物标记物以及多模态特征的并行发展，所有这些都应置于统一的、标准化的整合框架内，并明确考虑年龄、性别和APOE ε4状态等修饰因素。最后，未来的研究将显示人工智能模型是否有助于从整合来自更大聚合数据集的多模态信号中获得有用的见解。
