《Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology》：Patient-Specific Size and Age Scaling in a Zero Dimensional Cardiovascular Model
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本文通过应用异速生长缩放律，成功将Aplysia Cardiovascular Lab这一集总参数心血管模型扩展至从新生儿到老年的全年龄段及不同体型人群。该方法基于患者的年龄、体重、身高和性别（使用瑞典生长图表数据），生成了涵盖健康、体重不足和超重的男性和女性个体的个性化生理参数集。模型模拟结果在血流动力学、心脏功能、呼吸功能、气体交换、通气力学和能量消耗等方面均与已发表的临床数据高度吻合（婴儿、儿童和老年模拟的聚合Z分数分别为1.16、0.69和0.10），验证了缩放方法的有效性与生理真实性。这项工作为构建覆盖广泛患者群体的通用生理模型奠定了基础，并为未来实现个体化的临床应用（如ICU决策支持与教育模拟）提供了强大工具。
摘要
计算心血管模型在医学教育和临床床边决策支持领域展现出巨大潜力。为了使模型更加贴近个体患者，必须纳入个体的人体测量学数据，因为生理学指标会因体型而异，这源于异速生长缩放律所表达的基本能量关系。本研究的假设是，通过实施基于患者年龄、体重、身高和性别的缩放法则，可以推进计算心血管模型的个体化进程。我们为集总参数心血管模型Aplysia Cardiovascular Lab开发了一套缩放方法。研究以瑞典从出生到成年的生长图表为基础，模拟了男性和女性受试者，以测试模型的真实性。该方法为从出生到80岁的体重不足、超重及平均体重的男性和女性患者生成了符合现实情况的生理数据。模型输出包括血流动力学、心脏功能、呼吸功能、气体交换、通气力学和能量消耗等综合指标。与已发表数据相比，婴儿、儿童和老年模拟的聚合Z分数分别为1.16、0.69和0.10。研究表明，异速生长缩放律可用于生成符合已发表数据的、不同尺寸和年龄的男性和女性参数集。这为模拟多样化患者群体以及实现个体化临床应用的新方法奠定了基础。
背景
计算心血管模型在高级医学教育和复杂护理的床边决策支持中，对于实现临床现实模拟具有广阔前景。为实现此目标，需要逼近临床环境中难以量化的生理变量。一个患者特异性模型可以在患者身上实施干预措施（如房间隔缺损封堵、各种体外循环生命支持模式或呼吸机模式变更）之前进行评估，从而成为重症监护室（ICU）环境下个性化医疗的一个有希望的途径。
为此，可以使用多室、集总参数、闭环实时模型Aplysia Cardiovascular Lab。该模型整合了从心腔、心脏瓣膜到毛细血管水平（）的心血管系统各组分的模拟。通过充分的个体化，可以通过调整各种输入参数来模拟疾病状态。为了提高临床真实性，可以进一步以年龄和尺寸特异性通用模型为起点进行细化。
目标
本研究的主要目标是，将异速生长缩放律应用于一个代表30岁、85公斤、180厘米高男性的既定心血管和肺计算生理模型。首要目标是通过异速生长缩放，为健康的新生儿、儿童、老年以及体重不足/超重的男性和女性受试者生成模型。次要目标是通过与已发表的正常生理数据集进行比较，评估模型在婴儿、儿童和老年标准案例受试者中的输出结果。
材料与方法
Aplysia心血管实验室模型
Aplysia Cardiovascular Lab模型此前已有描述。简而言之，它是一个零维闭环实时模型，包含代表四个心腔的时变弹性函数、逐渐打开和关闭的瓣膜、21个体循环血管室和6个肺循环血管室。血管室参数源自尺寸属性，如半径、直径、长度、平行血管数量、壁厚和组织硬度。心腔和血管室与心包腔和胸膜腔的零维模型相互作用，允许气体交换。微分方程通过将基尔霍夫第一和第二定律应用于循环的电模拟电路推导得出，并使用欧拉法以0.25毫秒的固定时间步长求解。
异速生长缩放关系
异速生长缩放关系通过为每个参数找到基于逻辑原理和经验评估的合适缩放因子应用于模型。大多数情况下，使用基于体表面积（BSA，使用Mosteller公式计算）的幂函数作为适当且成熟的缩放因子，而非例如去脂体重。
缩放方法详述
血管参数缩放
所有主要血管的长度随受试者身高缩放。较大血管的半径随BSA的小数根次方缩放，使得横截面积大致与BSA成比例缩放。为了在缩放过程中保持血管壁张力，主要血管和肺阻力动脉（针对新生儿较高的肺动脉压）的血管壁厚度也随BSA的小数根次方缩放。其他较小血管（阻力动脉、毛细血管和小静脉）在所有受试者中尺寸相同，但平行血管的数量随BSA缩放。为实现儿童和新生儿上体循环血流比例更高，上下肢血管的缩放指数有所不同。新生儿平均动脉压设定为50 mmHg，成年人则为80-90 mmHg，这是通过将正常平均动脉压与BSA的四分之一次方缩放实现的。动脉硬度（以杨氏模量表示）随年龄增长而缩放（缩放因子为3），以实现衰老过程中真实的动脉脉压和波速。静脉、毛细血管和肺血管壁（因为这些也处于低压血流动力学下）的硬度在所有受试者中设置为1,000 mmHg，以产生真实的充盈压。
心脏、心包及代谢参数缩放
心脏和心包参数经过缩放，以实现真实的血压、心包压、每搏输出量、射血分数（EF）和右/左Tei指数（心肌做功指数）。瓣膜面积随BSA缩放，因为已发表的不同年龄组瓣膜尺寸与BSA相关性良好。右心室收缩性和被动硬度以不同于左侧心腔的方式进行缩放，以正确描述新生儿较高的右侧心脏功能。心率和呼吸频率以BSA的负指数缩放，从而在低年龄实现较高的频率。血容量经过缩放，以正确描述新生儿每公斤体重较高的血容量。
瓣膜、分流及通气参数缩放
瓣膜关闭和开放面积随BSA缩放。瓣膜开启和关闭常数随BSA的-0.5次方缩放。心房、心室间隔缺损及动脉导管未闭等分流区域的面积也随BSA缩放。气道阻力和弹性随BSA缩放，以模拟儿童和婴儿因体型较小而增加的情况，从而保持正常的V/Q比（1:1），并允许在机械通气期间实现真实的气体交换和机械相互作用。所有受试者的静息潮气量均设定为7毫升/千克，因此所有肺容积均随体重缩放。如果受试者体重不足（此处定义为年龄15岁及以上BMI低于20，2-14岁BMI低于15），则肺容积按理想体重（分别对应BMI为20或15时的体重）缩放。由于不同年龄下男性和女性平均体型的差异已包含在模型中（通过特定性别的平均体型数据），因此未进行额外的性别缩放，因为BSA缩放被发现足以捕捉静息状态下基于性别的生理差异。
数据生成
模型输出基于已发表的瑞典健康男性和女性在不同年龄段的生长图表和公共统计数据生成。模拟了二十个不同年龄点。每个年龄点进行了三次单独的模拟，以覆盖一系列体型：i) 平均身高超重男性，ii) 平均身高平均体重女性，iii) 平均身高体重不足女性。在生长图表年龄范围（0-18岁）内，超重/体重不足模拟在平均体重±2个标准差处进行。18岁以上，由于缺乏离散度数据，超重/体重不足模拟在平均体重±25%处进行。受试者的体重、身高和BSA变化趋势如图所示（2 at birth to 1.70 m2at 80 years of age. B: Blood pressure and heart rate scaling. Heart rate is scaled with inverse body size; thus, the upper datapoint is the underweight subject, whereas the lower data point is the overweight subject. C: Scaling of cardiac index and pressure in atria and pericardium. D: Resistance scaling in the systemic and pulmonary vasculature, expressed as means, ratios (dimensionless, left y-axis value), and indexed to BSA by multiplication.">）。
比较数据收集与统计
为了验证缩放模型，将输出变量与已发表数据进行比较。变量选择主要基于生理相关性，其次基于数据可用性。收集的数据主要来自印刷版参考材料，其次来自已发表文章。要求数据源至少包含8个测量受试者，并报告平均值和标准差，且受试者为健康、性别正确、体型和年龄大致匹配。Z分数使用Stouffer方法计算和汇总。
结果
男性和女性的心血管缩放
在静息状态下模拟的心脏功能，以心脏指数（心输出量/BSA）表示，在男性和女性整个生命周期中保持稳定。由于心脏后负荷增加（动脉硬化），充盈压随年龄略有增加。在儿童期，模拟血压上升，心率下降直至青春期后。在平均体重女性中，青春期后模拟的静息心率略高（20岁时为76 BPM，而平均体重男性为71 BPM）。高龄时，由于动脉壁硬度增加（正常血管老化的一部分），脉压增加。主要血管的长度和半径在儿童期生长过程中增加。体循环血管阻力经BSA指数化后（SVRI = SVR·BSA）增加，反映了体循环动脉血压的上升。血管阻力分布逐渐从肺循环阻力向体循环阻力转移（SVR/PVR比值更高），因为肺阻力动脉相对于体循环阻力动脉的数量略有增加。循环系统也从出生时54%的上体循环，转变为成年期33%的上体循环。
血容量、通气和代谢缩放
血容量经过缩放，以在新生儿中实现较高的每公斤体重值，并达到真实的总值，成年男性平均体重者比女性平均体重者血容量高出约1升。由于通气和代谢需求之间的协调缩放，动脉气体平衡在整个年龄缩放中得以维持。通过混合静脉血氧饱和度（SvO2）测量，氧气通量在所有年龄和体型的受试者中均处于平衡状态（66-73%）。血容量分布在缩放后的受试者中保持一致。心腔、体循环动脉、体循环毛细血管、体循环静脉、肺动脉、肺毛细血管和肺静脉血容量占总血容量的百分比分别为4-7%、8-13%、5-13%、54-72%、3-4%、2-5%和3-6%。婴儿的静脉血份额较低，而体循环毛细血管和肺血份额较高，这也显示出较高的每公斤总体血容量。
心脏缩放
心肌功能在年龄缩放过程中被建模为保持不变。这体现在所有测试年龄和体型的男性和女性中，始终保持正常的射血分数（左心室EF 57-66%，右心室EF 63-69%）和一致的心肌做功指数（Tei指数，左心室0.31-0.52，右心室0.24-0.44）。通过将心脏收缩性（最大弹性）和硬度缩放至在年轻时因几何尺寸更小而更高的值，实现了这一点。心脏体积反映了心脏尺寸的增加，同时保持了心脏功能。心脏时间测量指标在整个生命周期中呈现相似的发展趋势（）。
与已发表数据的比较
选取了三个不同平均体型受试者（婴儿、儿童、老年）的模型输出结果中，临床上可获取的生理变量，与已发表材料进行比较以评估模型的真实性。大多数与心血管、呼吸和代谢生理相关的功能指标的模拟值都落在健康静息受试者已发表数据的正常范围内。婴儿（2周大男婴）、儿童（10岁女孩）和老年（70岁男性）模型的聚合Z分数分别为1.16、0.69和0.10。最高的Z分数是婴儿能量消耗的3.33和老年血容量的2.52。这些偏差的原因在于模型中未包含的生理学方面，将在后文讨论。
讨论
我们的研究结果表明，异速生长缩放原理可以应用于集总参数心血管模型，以生成尺寸特异性的通用血流动力学和肺数据。本研究进一步发展了已发表的心血管模型Aplysia Cardiovascular Lab，使其成为首个具备缩放功能（即基于体型和年龄自动生成受试者特异性模型）的模型。
在低年龄的儿童期，生理学经历显著的时间依赖性演变，这在模型生理学中得到了反映。静息心率下降，血压上升，血管阻力在生长过程中从肺循环阻力重新分配到体循环阻力。血管系统组成也从上下体循环均匀分布转变为下肢主导的循环。这背后的原因是儿童生长期间组织分布及代谢的重新排列，从婴儿的头部主导组成转变为允许行走、跳舞和踢足球等活动的下肢主导的成人组成。这对于在复杂先天性心血管病儿童中应用模拟作为临床决策支持（这些儿童在儿童期需要反复的矫正手术）具有临床重要性，同时在预测不同体型成人中机械循环支持的后果方面也具有重要意义。
在衰老过程中，有时难以区分生理学和病理生理学。即使在血压正常的受试者中，脉压也会随年龄增加。随着动脉壁因年龄依赖性弹性蛋白逐渐被胶原蛋白取代而硬化，压力存储的Windkessel效应减弱，导致从收缩期到舒张期的张力能量转移减少，从而产生更高的收缩压和更低的舒张压。
模拟的心脏功能，以心脏指数（心输出量/BSA）、射血分数和心肌做功指数衡量，在所有测试受试者中保持稳定，并与真实值一致。需要注意的是，心脏功能变量是复杂的、集成的模型输出变量。真实集成输出变量的保持可以被视为模型缩放算法充分性的验证。
本研究的数据基于反映斯堪的纳维亚人群典型年龄相关体重和身高的瑞典生长图表生成。选择特定人群并不会限制该方法的适用性，因为缩放过程中最重要的参数——体型和年龄——可以应用于任何受试者或人群。
对于经过验证的正常案例受试者，模型数据与已发表数据之间的一致性通常在通用模拟模型可接受的误差范围内，因为模型可以进一步个性化并针对个体进行校正。婴儿能量消耗和老年血容量显示出不准确性（高Z分数）。婴儿能量消耗方面，可能由于未充分考虑快速生长的能量需求。老年受试者即使在校正体型后，血容量也低于年轻受试者。年龄相关的富含血管的肌肉组织减少（模型未纳入）可能解释了老年血容量较低的原因。
一个担忧是，模型可能会对超重和体重不足受试者产生不真实的输出，因为体重是缩放因子的主要决定因素。然而，结果显示并非如此。将异速生长缩放应用于人类环境并非显而易见，因为这些关系主要在体型差异巨大的哺乳动物物种之间得到验证，而在体型不同的人类中验证较少。
其他用于模拟心血管生理学的模型也存在。大多数模型专注于特定的生理特征和干预，并且包含的生理元素太少，难以在其他场景中保持真实。很少有通用模型像Aplysia这样具有广泛性，涵盖肺、心脏、血管和干预生理学。一个没有抽象元素的模型的优势在于，可以根据逻辑概念和物理维度轻松地进行缩放。目前尚无基于异速生长缩放律为儿童、老年、男性和女性等不同体型受试者缩放生理学的模型，尽管已在一个更简单的模型中评估了用于确定受试者特异性心血管变量的优化算法。通用、可扩展、复杂的生理模型的价值不在于其准确性，而在于能够测试更广泛的假设并进行多室效应评估。还必须理解，所有年龄段的健康个体之间生理变量的生物学变异大约在±20%，在各种疾病患者中则更大。因此，高精度既不可能也无意义。所开发的缩放算法在简单性和精确性之间取得了折衷。此外，从成人（30岁，180厘米，85公斤）成功缩放生成现实的新生儿生理学，强烈地验证了这种方法的内部有效性。
局限性
本研究以及一般计算机模拟研究的一个局限性在于，并非所有生理学方面都被建模。当前的零维模型不包括区域性心肌功能障碍和组织间液交换。模型评估揭示了一些技术缺陷和不准确性。由于血管树的某些变量随身高缩放，而另一些随BSA（身高和体重）缩放，如果身高-体重比出现非线性差异，则可能产生不一致。因此，一岁时血液和心脏充盈压力的过渡性增加可以用该时间点人群身高-体重比的暂时非线性来解释。此外，验证受到数据可用性的限制。虽然模型输出可以与已发表的生理参考值进行验证，但据我们所知，完全匹配生理数据集（收集自与模拟受试者体重、身高和年龄完全相同的受试者）尚不可用。
意义
计算机模拟是一个不断发展的研究领域，有潜力在研究设计和临床决策中开启新的可能性。数字模型已经显示出前景，例如通过在工业生产过程中充当产品的“数字孪生”来进行质量控制。在未来ICU监测和决策中的潜在影响甚至更大。然而，仅从临床数据生成个体化生理模型并不可行，因为所需的数据量和类型（例如小血管数量、厚度和硬度）不足。这就需要缩放算法来基于受试者特征创建一套通用参数集——即通用模型。本研究中提出的算法使通用模型向患者特异性模型迈进了重要一步。该软件和模型已经提供了支持循环和气体交换设备（如主动脉内球囊反搏、左心和右心搏动及非搏动机械泵、重症监护呼吸机，以及各种插管模式的静脉-静脉和静脉-动脉体外膜肺氧合）的可能性。设备治疗似乎是基于模拟的决策支持未来可能发挥重要作用的领域。
结论
总而言之，本研究证明了在实施异速生长缩放律后，一个通用的心血管和肺模拟模型可以生成适当且临床真实的数据。这项研究是受试者特异性建模和未来基于模型的个体化临床决策支持的前提条件。
