综述：基于生物材料的策略在神经调节与受神经支配的骨骼再生中的应用

《Acta Biomaterialia》：Biomaterial-based strategies for neural modulation in innervated bone regeneration

神经调控在骨再生中的关键作用及生物材料策略的研究进展。通过整合神经信号与骨组织工程，新型材料可促进神经网络重建和骨形成协同作用，为临床骨修复提供新思路。

　　

王斌|李卓珍|江汉宇|江奕轩

郑州大学第一附属医院口腔科，中国郑州

摘要

神经系统在调节骨骼稳态和骨再生过程中起着关键作用。然而，在传统的骨修复策略中，神经调节和神经支配重建的作用长期以来一直被低估。因此，神经-骨组织工程这一新兴概念受到了越来越多的关注，强调了通过神经协调来实现骨再生的方法。这类材料能够传递生物活性信号并提供物理刺激，从而同时促进神经网络重建和骨形成，最终实现有神经支配的骨再生。本文概述了骨再生中神经调节的基本机制，并重点介绍了基于生物材料的策略的最新进展，这些策略整合了神经和骨骼修复的功能。此外，还讨论了当前面临的挑战，包括与临床转化相关的问题，并提出了神经调节生物材料设计的未来方向。总体而言，这些见解为推进下一代神经调节策略在功能性骨再生中的应用以及促进再生医学的发展提供了合理的路线图。

重要性声明

越来越多的证据表明，神经调节是骨再生结果的关键调节因素；然而，在许多骨组织工程方法中，功能性神经网络的重建仍然被忽视。本文综合了基于生物材料的、用于实现有神经支配骨再生的最新策略。这些方法利用神经信号来支持神经网络重建和功能协调，以促进骨修复。同时，还深入讨论了当前面临的挑战、新兴的机会以及转化应用方面的考虑，为开发下一代神经骨组织工程生物材料提供了深刻的见解，从而推动再生医学的发展。

引言

骨再生是一个复杂的过程，需要细胞、细胞外基质（ECM）和多种调节途径的协同作用[1,2]。在生理条件下或轻微损伤后，这些内源性机制通常足以恢复骨组织。然而，当骨损伤超过一定程度或病理状态破坏了自然的调节平衡时，骨组织的再生能力可能会受到严重影响[2,3]。因此，在复杂的临床情况下（如大范围骨缺损、骨质疏松相关骨折和其他代谢性骨疾病），常常观察到愈合效果不佳。

这一临床问题的规模非常严重。全球范围内大范围骨缺损的发生率正在上升，带来了沉重的负担[4,5]。据估计，到2021年，治疗骨缺损的全球费用约为6.64亿美元，而且进行骨缺损修复的手术数量持续增加[6]。同时，骨质疏松症（表现为骨量减少和骨微结构恶化）导致骨脆性增加。全球范围内，大约每三秒钟就发生一次骨质疏松性骨折[7]。50岁以上的女性中有三分之一、男性中有五分之一在其一生中会遭受骨质疏松性骨折[8]。这些情况代表了重大的全球健康问题。

为应对这些挑战，生物材料已成为主要的干预策略。目前的方法通常将生物材料与成骨诱导或成骨导向因子结合使用，以刺激新骨的形成[9]。然而，这种以骨为中心的方法的一个关键局限性在于它往往无法模拟神经的自然调节作用[10]。神经调节已被证明是骨再生中的一个基本但长期被忽视的贡献因素。骨组织由周围神经纤维广泛支配，这些神经纤维通过分泌神经营养因子和直接信号传导来积极调节骨形成、血管生成和炎症反应[11]。因此，神经信号传导、神经完整性和神经营养支持的损伤与愈合延迟和再生效果不佳密切相关[12,13]。

这一认识推动了神经-骨组织工程的发展，这是一种新兴的范式，它通过将有神经成分纳入再生策略中，超越了传统的以骨为中心的方法。尽管取得了这些进展，但关于生物材料在骨骼修复中实现神经调节的系统性讨论仍然有限。本文综述了基于生物材料的骨再生神经调节策略的最新进展（见图1）。首先，我们简要总结了这一背景下神经调节的生物学机制。随后，我们深入讨论了当前的设计策略及其相关挑战和临床转化的前景。通过整合这些知识，我们旨在为开发下一代神经调节生物材料提供可行的见解，以实现功能性且有神经支配的骨再生。

部分摘录

骨再生中的神经调节

在过去几十年中，越来越多的证据表明神经系统是骨发育、代谢和再生的关键调节因素[11,[14],[15],[16]]。从发育角度来看，胚胎研究表明神经嵴细胞既产生颅面骨骼成分，也产生相关的神经（如三叉神经），为神经-骨整合提供了早期的发育基础[17]。从解剖学角度来看，骨组织

神经源性因子释放生物材料

在骨损伤时，经常观察到神经信号传导受损，这越来越被认为是导致愈合延迟或受损的重要原因。为了解决这个问题，基于神经源性因子的释放策略作为一种有前景的方法出现，旨在重新建立神经调节，以调节骨再生微环境。骨内的神经分泌多种生物活性分子，包括神经营养因子、神经肽和轴突导向因子，这些因子起着

离子掺杂生物材料

离子天然存在于细胞外基质（ECM）中，对骨再生的多个方面都有影响。将离子掺入生物材料中已成为一种有前景的方法，可以提高骨组织工程的生物性能，具有成本较低和操作更简单的优势[66,67]。近年来，人们越来越关注通过向生物材料中掺入生物活性离子来激活骨骼修复中的神经调节。

细胞释放生物材料

利用细胞感知和动态响应生理信号的能力，细胞释放策略具有巨大的治疗潜力。这种潜力源于某些细胞能够在环境信号的引导下分化为多种类型，而其他细胞则专门分泌特定因子以应对变化的条件。生物材料通过作为输送载体和提供免疫保护来增强细胞的治疗功能

负载外泌体的生物材料

外泌体是由多种细胞类型分泌的纳米级细胞外囊泡，通过传递生物活性物质（如蛋白质、脂质和核酸）在细胞间通信中起关键作用[121,122]。由于其固有的生物活性、稳定性和低免疫原性，外泌体成为一种有前景的无细胞治疗策略，有效克服了基于细胞的方法所面临的限制，如免疫排斥、细胞存活率低等问题

拓扑工程生物材料

生物材料的表面拓扑结构和物理化学性质在调节细胞行为方面起着关键作用，因为它们构成了细胞与材料相互作用的主要界面[18]。在有神经支配的骨再生过程中，表面特征可以作为指导性的物理信号，同时影响神经、血管和骨形成的反应。重要的是，神经细胞和骨相关细胞对表面特性具有不同的敏感性，因此需要

智能刺激响应生物材料

与前述主要通过形态学信号调节神经功能的被动结构策略不同，智能刺激响应生物材料代表了一代新的功能性生物材料，它们可以根据外部或内部刺激动态改变其性质[141]。这种响应性使得能够精确调节细胞行为和组织再生[142]。近年来，越来越多的证据开始凸显它们的潜力

挑战与未来展望

基于生物材料的有神经支配骨再生策略在多种生理和病理条件下都展示了令人鼓舞的进展，包括骨缺损、植入物骨整合和骨质疏松性骨折的愈合。然而，仍存在一些挑战，这突显了进一步探索和技术进步的必要性。

结论

总之，本文总结了基于生物材料的有神经支配骨再生策略的最新进展。这些方法利用神经调节来协调骨形成、血管生成和免疫再生过程，在骨骼修复中发挥作用。解决与机制复杂性、精确的时空控制和临床转化可行性相关的关键挑战将加速神经调节生物材料向临床可行的骨再生策略的发展。

数据可用性

本文所述研究未使用任何数据。

作者贡献声明

王斌：撰写原始草稿、研究、可视化、方法学、概念化、资金获取。李卓珍：撰写原始草稿、研究、可视化、方法学、概念化。江汉宇：撰写原始草稿、研究、方法学。江奕轩：撰写-审稿与编辑、概念化、方法学、监督、资金获取。

作者贡献声明

王斌：方法学、资金获取、概念化、研究、可视化、撰写-原始草稿。李卓珍：撰写-原始草稿、可视化、方法学、概念化、研究。江汉宇：撰写-审稿与编辑、方法学、资金获取、概念化、监督。