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该研究通过体外暴露实验，评估了40和80 μg/L二甲双胍对96小时、14天及21天暴露条件下鲫鱼 fry（全长3-5 cm）的总蛋白、糖原、脂质及抗氧化（MDA、GSH、GST、CAT）参数的影响。实验表明：高剂量（80 μg/L）长期暴露（21天）显著降低总蛋白（p<0.05）和脂质水平，但糖原无显著变化；MDA水平、CAT和GST活性随剂量增加呈上升趋势，而GSH水平随时间增长但受剂量抑制。结合分子动力学模拟（验证metformin与抗氧化蛋白的强结合）和量子化学计算（分析HOMO-LUMO能隙等参数），证实二甲双胍通过干扰抗氧化系统引发剂量-时间依赖性毒性，为水生生态系统药物残留风险评估提供理论依据。
作者：ünal ?SP?R、Burak Tüzün、Muammer KIRICI、Alireza Poustforoosh、Muhammet Enis YONAR、Serpil M??E YONAR、Engin ?EKER
土耳其马拉蒂亚-44210，马拉蒂亚图尔古特·厄扎尔大学农业学院渔业系
摘要
制药化学物质经常在废水中被检测到，其中口服降糖药二甲双胍是最常见的成分之一。本研究探讨了二甲双胍对鲤鱼（Cyprinus carpio）幼鱼生化指标（总蛋白、糖原、脂质）和抗氧化指标（丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）、过氧化氢酶（CAT）的影响。实验中，鱼被暴露在40和80 μg/L的二甲双胍环境中，时间分别为96小时、14天和21天。所有组均未出现死亡现象。在80 μg/L浓度下暴露21天后，总蛋白活性和脂质水平显著下降；而糖原活性与对照组相比没有显著差异。通过分光光度法测得的抗氧化指标显示，MDA水平、CAT和GST活性随时间减少但随剂量增加而增加，GSH水平则随时间增加但随剂量减少。总体而言，观察到了显著的时间和剂量依赖性效应（p < 0.05）。此外还进行了计算机模拟分析，评估了二甲双胍与抗氧化蛋白的相互作用，并通过分子动力学模拟确认了其与最活跃蛋白的强相互作用。ADME/T分析提供了药代动力学信息，高斯基学计算（EHOMO、ELUMO、ΔE、偶极矩等）揭示了其电子和结构特性。这些综合结果表明，二甲双胍改变了鲤鱼幼鱼的关键生化途径，并对抗氧化蛋白具有显著的反应性。研究结果提示其在水生系统中可能存在生态毒性风险，并对药理学研究具有参考价值。
引言
制药公司生产的药物广泛应用于人类医学、兽医医学、农业和水产养殖领域，以挽救生命。药品及其代谢物的环境释放途径包括：市政和医院的排泄物、污水处理厂的排放、污泥在农业中的使用、废物处理场的渗滤液以及未使用药品的处置。这种过度生产和无节制的使用是导致环境污染的原因。此外，?spir和?ahin（2023年）以及Manyi-Loh等人（2018年）指出，水产养殖业中使用的兽药也是这些化学物质进入环境的重要来源。
然而，关于药品对水生和陆地物种以及野生动物的生态毒性影响的全面评估仍然不足，相关资料非常有限。由于水生生物在其整个生命周期中都会接触到废水中的药物残留物，因此它们成为这种污染的主要目标。虽然已有大量关于多种药品急性生态毒性的数据报告，但这些数据不足以全面评估环境影响和风险。特别是对于长期影响，相关研究极为匮乏。尽管大量人类使用的药品被排放到环境中，但针对生态风险评估的明确法规却很少。直到最近几年，监管机构才发布了关于如何评估药品潜在环境影响的详细指导（Brodin等人，2014年；Miller等人，2018年）。
二甲双胍是一种双胍类降糖药，用于控制糖尿病患者的血糖。最新研究表明，它是环境中检测到的最普遍存在的药物之一。由于二甲双胍具有代谢性和水溶性，其在废水处理厂中的存在日益受到关注。大量研究表明，这些污染物可能影响非目标生物体的激素，从而产生不良影响。二甲双胍及其衍生物引起的生态问题日益严重，有可能成为全球性的威胁（Zheng等人，2024年）。目前尚无研究探讨二甲双胍对鲤鱼幼鱼的生化影响。本研究考察了二甲双胍对鲤鱼幼鱼多种生化指标和抗氧化指标的影响，研究结果基于相关文献的综述。
二甲双胍是最常用的治疗2型糖尿病的口服降糖药之一，目前正通过实验和理论研究来阐明其在生物系统中的作用机制（Zheng等人，2024年）。确定其电子结构和反应性参数对于理解其药理活性和与目标蛋白的相互作用至关重要（Majumdar等人，2025年；Rafik等人，2025a年）。理论化学方法可用于优化分子结构、计算HOMO-LUMO能级、能量差、偶极矩等量子化学参数（?enocak等人，2022年）。本研究使用高斯基学软件对二甲双胍分子进行了优化，并计算了其结构、电子和反应性特性。这些数据为评估其与抗氧化蛋白的相互作用及其药代动力学特性提供了理论基础。
本研究考察了二甲双胍（一种在废水中常见的口服降糖药）对鲤鱼（Cyprinus carpio）幼鱼某些生化指标和抗氧化指标的影响。在不同二甲双胍浓度（40和80 μg/L）及暴露时间（96小时、14天和21天）下，测量了总蛋白、糖原、脂质水平，以及丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）水平、谷胱甘肽S-转移酶（GST）活性和过氧化氢酶（CAT）活性。研究旨在评估环境中的二甲双胍暴露对鱼类生理的潜在风险，并为生态毒理学研究做出贡献。同时研究了二甲双胍与抗氧化蛋白的相互作用。对于活性最强的目标蛋白，还进行了分子动力学计算。
实验设计
实验材料与方法
实验所用鲤鱼（Cyprinus carpio）幼鱼的平均体重为0.53 ± 0.08克，来自土耳其国家水利工程第九区域局的Keban鱼类养殖场。实验前，鱼在50升玻璃水族箱中适应两周，期间持续通气，并自由进食商业饲料。实验用水箱根据需要定期清洁。
结果
实验结果显示，二甲双胍暴露导致鲤鱼幼鱼的生化组成随时间和浓度发生变化（表1）。对照组在整个实验期间总蛋白水平相对稳定，而暴露于二甲双胍的鱼群中蛋白含量逐渐下降，尤其是在较高浓度下下降更为明显。
结论
本研究全面评估了广泛使用的口服降糖药二甲双胍在环境中的潜在影响。实验表明，二甲双胍暴露显著降低了鲤鱼幼鱼的总蛋白和脂质水平，且这些变化既受剂量影响也受时间影响。抗氧化指标也有所变化。
参考文献
Durmaz等人，2023年；Frisch等人，2009年；MacLaren等人，2018年；Zheng等人，2024年
资助声明
本文中的数值计算全部或部分在TUBITAK ULAKBIM高性能与网格计算中心（TRUBA资源）完成。本研究得到了锡瓦斯共和国大学（CUBAP）科研项目基金（项目编号RGD-020）的支持。
作者贡献
ünal ?SP?R：研究、数据分析、概念化、撰写、审稿与编辑。
Burak Tüzün：指导、数据分析、概念化、方法论、初稿撰写、审稿与编辑。
Muammer KIRICI：指导、数据分析、概念化、方法论、初稿撰写、审稿与编辑。
Alireza Poustforoosh：研究、数据分析、概念化、撰写、审稿与编辑。
Muhammet Enis YONAR：研究、数据分析
作者贡献说明
ünal ?SP?R：方法论设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念化。
Burak Tüzün：方法论设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念化。
Muammer KIRICI：方法论设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念化。
Alireza Poustforoosh：方法论设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念化。
Muhammet Enis YONAR：方法论设计
