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本综述系统梳理了动脉粥样硬化（AS）发病机制中lncRNA-miRNA-mRNA调控网络的核心进展。文中揭示，长链非编码RNA（lncRNA）通过充当竞争性内源RNA（ceRNA）或“分子海绵”吸附微小RNA（miRNA），精细调控下游靶mRNA，从而在血管内皮细胞（ECs）、血管平滑肌细胞（VSMCs）和巨噬细胞的功能（如炎症、凋亡、增殖、迁移、脂质代谢、焦亡、自噬）中发挥关键作用。此外，外泌体介导的非编码RNA递送构成了细胞间通讯的复杂网络，进一步扩大了基于RNA的调控在AS中的复杂性。这些发现不仅深化了对AS机制的理解，也为开发新型诊断标志物和RNA靶向疗法开辟了前景。
动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是全球范围内发病率和死亡率居高不下的主要原因，其特征是动脉壁纤维脂肪性病变的形成。近年来，长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）和微小RNA（microRNAs, miRNAs）在动脉粥样硬化发生发展中的关键调控作用日益凸显。本综述旨在解码lncRNA与miRNA之间的“对话”，总结它们在AS进展中的调控网络与功能角色。
lncRNA-miRNA-mRNA调控轴的核心机制
LncRNAs是一类长度超过200个核苷酸、编码潜力有限的转录本。其经典调控机制之一是充当miRNA的“海绵”。所有含有miRNA结合位点的RNA转录本，可以通过竞争性结合共享的miRNAs来进行通讯和共调控。因此，lncRNAs可以作为竞争性内源RNA（competing endogenous RNAs, ceRNAs）或miRNA海绵，下调miRNA的表达和活性，从而解除miRNA对其靶mRNA的抑制作用，上调靶基因表达。此外，部分lncRNAs还可以作为miRNAs（如miR-675、miR-221/222）的前体转录本发挥作用。
对内皮细胞功能的调控网络
内皮细胞（Endothelial Cells, ECs）功能障碍可能是AS的起始点。lncRNA-miRNA-mRNA网络精细调控着ECs的炎症、凋亡、增殖、血管生成、焦亡和自噬等多种病理生理过程。
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内皮细胞炎症：例如，lncRNA MKI67IP-3可作为ceRNA对抗let-7e，上调IκBβ（inhibitor of NF-κB β），从而抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的炎症反应。相反，lncRNA TGFB2-OT1通过吸附miR-4459上调LARP1（La ribonucleoprotein domain family member 1），促进白细胞介素（IL-6, IL-8, IL-1β）的产生，发挥促炎作用。
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内皮细胞凋亡：lncRNA GAS5通过海绵吸附miR-21，上调其靶基因PDCD4（programmed cell death 4），促进ECs凋亡。而lncRNA LOC100129973则分别通过吸附miR-4707-5p和miR-4767，上调API5（Apoptosis Inhibitor 5）和BCL2L12（BCL2 like 12），减轻HUVECs凋亡。
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内皮细胞增殖与血管生成：lncRNA ANRIL通过海绵作用吸附miR-399-5p，上调FRS2（fibroblast growth factor receptor substrate 2），促进HUVECs增殖和迁移。lncRNA ROR则通过吸附miR-145上调Smad3（Sma- and Mad-related protein 3），抑制内皮祖细胞（EPCs）的增殖、迁移和血管生成。
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内皮细胞焦亡：lncRNA MEG3通过吸附miR-223，解除其对NLRP3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3）的抑制，从而促进ECs焦亡，加速AS。而褪黑素可能通过下调MEG3来抑制这一通路。
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内皮细胞自噬：lncRNA TGFB2-OT1通过吸附miR-4459、miR-3960和miR-4488，分别上调自噬相关蛋白ATG13（autophagy-related 13）、CERS1（ceramide synthase 1）和NAT8L（N-acetyltransferase 8-like），促进自噬。而lncRNA GAS5则通过吸附miR-26a发挥抗自噬作用。
对血管平滑肌细胞功能的调控网络
血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs）的异常增殖、凋亡和迁移在AS斑块发展中至关重要。
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多个lncRNA通过ceRNA机制促进VSMCs增殖和迁移。例如，lncRNA MIAT吸附miR-181b上调STAT3（signal transducer and activator of transcription 3），或吸附miR-148b上调PAPPA（pregnancy-associated plasma protein A）。lncRNA TUG1通过吸附miR-141-3p上调ROR2（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2），或通过吸附miR-133a上调FGF1（fibroblast growth factor 1）。
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lncRNA H19功能多样，既可作为ceRNA吸附miR-148b激活WNT/β-catenin通路，也可作为miR-675的前体转录本，生成的miR-675通过靶向抑制PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten）来促进VSMC增殖。
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相反，lncRNA UCA1通过吸附miR-26a，解除其对PTEN的抑制，从而抑制VSMCs的增殖和迁移。
对巨噬细胞功能的调控网络
巨噬细胞吞噬修饰脂蛋白后转化为泡沫细胞，是AS斑块坏死核心形成的关键。
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lncRNA UCA1通过吸附miR-206，促进CD36表达、泡沫细胞形成及脂质积累。lncRNA NEAT1通过吸附miR-342-3p和miR-128，加剧巨噬细胞的炎症、氧化应激和脂质沉积。
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lncRNA GAS5通过吸附miR-221触发炎症反应和基质金属蛋白酶（MMP）表达，或通过吸附miR-135a加剧炎症和氧化应激。lncRNA ZFAS1则作为miR-654-3p的海绵，上调ADAM10（A disintegrin and metalloproteinase 10）和RAB22A（RAB22A, member RAS oncogene family），减少胆固醇外流并增强炎症反应。
外泌体介导的非编码RNA递送在细胞间通讯中的作用
外泌体是直径为30-150纳米的磷脂双分子层纳米颗粒，可作为关键介质，在AS相关的ECs、VSMCs和巨噬细胞之间传递miRNAs、lncRNAs等非编码RNA，形成复杂的细胞间对话网络。
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病理刺激下的促AS作用：例如，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激的ECs分泌的外泌体可诱导巨噬细胞向促动脉粥样硬化的M1型极化。ox-LDL刺激的巨噬细胞通过外泌体将miR-320b递送至VSMCs，抑制PPARGC1A，激活MEK/ERK通路，促进VSMCs的表型转换和AS进展。
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保护信号下的抗AS作用：M2型巨噬细胞来源的外泌体富含miR-7683-3p，可递送至VSMCs来源的泡沫细胞，通过靶向HOXA1激活PPARγ-LXRα-ABCG1通路，促进胆固醇外流，减少斑块面积并增加其稳定性。间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体可递送lncRNA FENDRR，通过调节miR-28/TEAD1轴保护内皮功能。
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临床转化潜力：外泌体固有的生物相容性、靶向性和低免疫原性，使其兼具成为高特异性AS诊断生物标志物和天然靶向治疗载体的双重潜力。例如，血液中lncRNA LIPCAR水平在AS患者中显著升高，有望作为生物标志物。工程化外泌体技术（如修饰靶向配体、调控内部miRNA组成）可进一步提高治疗效率，为AS的精准治疗带来新希望。
结论与展望
综上所述，lncRNA-miRNA-mRNA调控网络通过ceRNA等机制，在精细调控AS核心细胞（ECs、VSMCs、巨噬细胞）功能中扮演着关键角色。外泌体介导的细胞间RNA递送则构成了另一层复杂的调控维度。这些发现不仅极大地深化了对AS发病机制的理解，也为将特定的lncRNAs、miRNAs及其调控轴开发为新型诊断生物标志物和治疗靶点奠定了坚实基础，预示着RNA为基础的心血管医学新篇章的到来。未来，需要在体内利用先进的遗传学模型确认这些网络的因果关系，运用多组学和计算生物学绘制AS微环境中的完整“RNA相互作用组”，并克服外泌体靶向、装载和大规模生产等挑战，最终实现其向临床诊断与治疗的转化。
