《Annals of Hematology》：Hemostatic rescue with rFVIIa in Bernard–Soulier syndrome refractory to HLA-matched platelet transfusion
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针对Bernard-Soulier综合征(BSS)患者出现血小板输注无效的难治性出血这一临床难题，研究人员探讨了重组活化因子VII(rFVIIa)作为辅助止血疗法的有效性与安全性。研究表明，在HLA匹配血小板治疗失败的BSS患者中，应用rFVIIa可迅速实现止血，避免反复手术，且未发生血栓并发症，为治疗此类难治性出血提供了新的有效策略。
想象一下，一种与生俱来的疾病让你的血液难以正常凝固，一个小伤口就可能血流不止。这就是Bernard-Soulier综合征(Bernard-Soulier syndrome, BSS)患者面临的困境。BSS是一种罕见的遗传性血小板黏附功能障碍疾病，其根源在于血小板表面的糖蛋白Ib-IX-V复合物存在缺陷，导致血小板无法正常黏附到受损血管壁上，从而引发不同程度的出血倾向。从常见的皮肤黏膜出血、鼻衄、牙龈出血，到女性月经过多，再到创伤或手术相关的严重出血，都是BSS患者的潜在风险。标准的治疗方案包括血小板输注、抗纤溶药物（如氨甲环酸）和去氨加压素。然而，现实情况往往比理论更棘手。部分患者可能因为反复输血而产生抗人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA)或抗血小板糖蛋白的抗体，导致出现“血小板输注无效”的状态，此时常规的治疗手段难以控制出血，患者可能陷入反复出血、反复手术的恶性循环，严重影响生活质量并带来巨大风险。正是在这样的背景下，寻找一种能够绕开血小板功能障碍、有效促进止血的替代或辅助疗法，成为临床亟待解决的问题。
本研究报道了一例独特的临床案例，并以此为契机，深入探讨了重组活化因子VII (Recombinant activated factor VII, rFVIIa) 在这一难题中的应用价值。相关研究成果发表在血液学知名期刊《Annals of Hematology》上。
本研究主要基于一例详尽的临床病例报告，并回顾了相关的文献资料。研究人员对一名50多岁、自幼确诊BSS的男性患者进行了完整的临床观察、记录与分析。该患者因跌倒导致臀部巨大血肿，尽管接受了多达四次血肿清除手术和多次血小板输注（包括HLA匹配的血小板），仍无法实现持久的止血。关键的技术方法包括：1. 临床诊断与监测：利用影像学检查评估血肿情况，通过血小板抗体检测明确患者存在抗HLA抗体，这是导致血小板输注无效的重要原因。2. 治疗干预与疗效评估：在常规治疗失败后，研究人员启动了基于rFVIIa的挽救性治疗方案。该方案的给药剂量和频率参考了血友病以及既往BSS病例报告中的方案，即首日每2小时、后续几日每3小时给予90 μg/kg剂量的rFVIIa，持续4天。同时，为了提供辅助的抗纤溶支持并降低血栓风险，联合使用了小剂量的氨甲环酸。在整个治疗过程中，密切监测患者的出血情况、血红蛋白和血小板计数动态变化（如图1所示），并通过系列D-二聚体检测来预警血栓并发症。3. 病理学检查：对手术清除的血肿组织进行了组织学检查，以确认其性质并排除血管畸形等潜在病因（如图2所示）。4. 文献综述：系统回顾了现有关于rFVIIa用于BSS患者的文献，总结了其临床背景、给药策略、疗效和安全性结果。
研究结果
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病例报告
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患者背景与治疗困境：患者为50多岁男性，4岁时确诊BSS，有长期反复的皮肤黏膜出血史和超过200单位的血小板输注史。此次因跌倒导致右臀部巨大血肿，初始治疗包括手术清除和血小板输注，但效果短暂，出血反复发作，在两周内被迫进行了四次血肿清除手术。即使后续使用了HLA匹配的血小板，仍无法实现止血。
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rFVIIa干预与疗效：鉴于对血小板治疗无效且持续出血，启动了为期4天的rFVIIa疗程（共计32剂）。在给予最初两剂rFVIIa后，出血量即显著减少。完成整个疗程后，血肿未再扩大，出血得到控制，无需进一步手术干预。治疗期间血小板计数虽维持低位但稳定，患者未出现血栓栓塞并发症，D-二聚体水平始终未超过安全阈值。
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病理与后续：血肿组织病理显示为机化血凝块，无血管畸形。患者住院42天后出院，3个月随访时未再发出血。
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讨论
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案例意义：本案例的独特性在于患者为成人、经历了反复手术、存在明确的血小板输注无效，并且通过rFVIIa成功避免了再次手术，为rFVIIa在类似复杂情境中的应用提供了有力证据。
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既有证据支持：回顾文献（文中以表格形式总结），多个案例报告表明rFVIIa（剂量约90–122 μg/kg）可用于控制BSS患者的严重出血（如胃肠道出血、手术期出血等），尤其是在常规疗法（包括血小板和抗纤溶药）失败后，显示出作为辅助止血剂的有效性。
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作用机制阐释：从机制上解释，BSS患者的血小板黏附缺陷导致初始血小板栓子形成不足。rFVIIa通过结合暴露的组织因子，并在活化血小板表面直接激活因子X，从而增强凝血酶生成，稳定纤维蛋白形成。这一过程在一定程度上绕过了对正常血小板黏附和聚集功能的依赖，补偿了BSS患者的血小板功能障碍。
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临床实践启示：本案例中，经历了四次手术才使用rFVIIa，提示延迟使用可能导致发病率增加。因此，对于存在血小板输注无效（如因同种免疫）且面临大出血或手术风险的BSS患者，应考虑早期使用rFVIIa作为辅助治疗。
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安全性与展望：需要谨慎的是，rFVIIa用于BSS属于超说明书用药，剂量尚未标准化，且需警惕血栓风险。尽管现有小规模病例报告未发现主要血栓事件，但仍需密切监测。未来需要就剂量指南达成共识，建立病例登记系统，并比较rFVIIa在BSS中预防性与治疗性使用的差异。
结论与意义
本案例研究证实，对于血小板输注无效的Bernard-Soulier综合征患者，重组活化因子VIIa(rFVIIa)可以作为一种有效的辅助止血疗法。在常规止血手段（包括HLA匹配血小板输注）失败的重度出血情况下，早期、多学科协作考虑使用rFVIIa，有助于减少反复手术干预，降低出血相关并发症，从而改善患者的临床结局。这项研究不仅为治疗这类临床难题提供了新的思路和实证支持，也强调了在面对复杂、罕见的出血性疾病时，个体化治疗和基于循证医学的探索性疗法的重要性。
