《Cancer Immunology, Immunotherapy》：PD-1 inhibitors combined with induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in HPV-negative locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: a real-world study
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为解决传统放化疗方案在HPV阴性局部晚期头颈鳞状细胞癌(LA-HNSCC)中疗效不佳的临床难题，研究人员探索了在诱导化疗(IC)阶段加入PD-1抑制剂的序贯治疗策略。真实世界研究显示，该方案可显著提升患者2年总生存率(OS)与无病生存率(DFS)，且未显著增加严重不良事件(TRAEs)，为优化此类患者的治疗模式提供了新证据。
在头颈部的恶性肿瘤中，局部晚期头颈鳞状细胞癌(LA-HNSCC)一直是临床治疗中的“硬骨头”，尤其对于那些与人乳头瘤病毒(HPV)感染无关的患者。这类患者约占所有病例的75%，但预后却比HPV阳性的“幸运儿”们差了一大截，传统的同步放化疗(CCRT)后，五年生存率仍不乐观。近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在复发或转移性头颈鳞癌中取得了突破，让人们看到了曙光。然而，当满怀希望地将免疫疗法与根治性放化疗联合用于局部晚期患者时，几项大型三期临床试验却意外“折戟”，未能显示出明确的生存获益。这是为什么呢？有科学家推测，高剂量的放疗可能会损伤肿瘤引流淋巴结的功能，从而削弱了免疫系统的战斗力。那么，换一种思路，如果把免疫治疗“前置”，在放疗开始之前，先联合化疗进行一轮“诱导”治疗，是否会取得更好的效果呢？诱导化疗本身在缩小肿瘤、清除微小转移灶方面已有价值，而化疗与免疫治疗在理论上又能产生“1+1>2”的协同效应。为了验证这一设想，并弥补既往前瞻性研究样本量小、随访时间短的不足，研究人员开展了一项大规模的真实世界研究，其结果近日发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》期刊。
为了探究在诱导化疗中加入PD-1抑制剂并序贯以同步放化疗的方案是否能为HPV阴性LA-HNSCC患者带来临床获益，研究团队回顾性分析了2018年1月至2023年6月期间在某癌症中心接受治疗的289例符合条件的患者。其中，120例患者仅接受了诱导化疗(IC组)，169例患者接受了诱导化疗联合PD-1抑制剂(IC-IO组)。研究采用倾向评分匹配(PSM)方法来平衡两组患者的基线特征，最终各得到108例匹配病例进行比较。主要研究终点是总生存期(OS)，次要终点包括无病生存期(DFS)、局部区域无复发生存期(LRRFS)和远处无转移生存期(DMFS)。治疗相关不良事件(TRAEs)根据CTCAE 4.0版标准进行记录和分级。统计分析方法包括Kaplan-Meier法、Log-rank检验以及Cox比例风险模型。
研究结果
患者特征
匹配后队列的216名患者基线特征均衡。中位年龄为57.9岁，男女比例约为8.9:1。原发部位包括喉(19.0%)、下咽(43.3%)、口咽(28.7%)和口腔(9.0%)。
肿瘤反应
在诱导治疗后的影像学评估中，IC-IO组与IC组的客观缓解率(ORR)分别为81.5%和74.1%，两者无统计学显著差异(P=0.190)。
生存分析
中位随访时间为39.3个月。在匹配后的队列中，IC-IO组展现出显著的生存优势：其2年OS为88.1%，显著高于IC组的72.6%(P=0.004)；2年DFS为79.3%，也显著高于IC组的62.0%(P=0.006)。在局部区域控制和远处转移预防方面，IC-IO组同样更优，其2年LRRFS和DMFS分别为81.1%和85.5%，而IC组分别为62.0%和69.8%(P值均为0.006和0.004)。多变量分析进一步确认，接受IC-IO治疗是改善OS、DFS、LRRFS和DMFS的独立有利因素。
此外，研究还专门在IC-IO组内分析了在后续的CCRT阶段是否继续联合使用PD-1抑制剂的影响。结果显示，无论CCRT阶段是否联用免疫治疗，患者的OS、DFS、LRRFS和DMFS均无显著差异。
毒性特征
安全性分析显示，在诱导治疗阶段，IC-IO组与IC组的3/4级不良事件发生率均为11.1%(P=1.000)。在CCRT治疗阶段，IC-IO组的3/4级不良事件发生率为29.6%，与IC组的38.9%相比也无显著差异(P=0.152)。主要的重度不良事件包括放射性口腔黏膜炎、吞咽困难、肺炎、血液学毒性和放射性皮炎。值得注意的是，在IC-IO组中，有一例患者在CCRT期间联合使用免疫抑制剂时发生了4级免疫相关性肺炎，并导致了治疗中断。
结论与讨论
本项真实世界研究证实，对于HPV阴性的局部晚期头颈鳞癌患者，在标准的诱导化疗基础上加入PD-1抑制剂，随后进行同步放化疗，能够显著提高总生存率，并降低局部复发和远处转移的风险，且增加的毒性反应在可接受范围内。这一发现为这类预后不佳的患者群体提供了一种有前景的新治疗策略。研究结果优于此前一些类似研究，可能得益于诱导化疗免疫治疗(IC-IO)能通过协同作用增强全身抗肿瘤免疫力、减少肿瘤负荷以改善后续放疗敏感性，并可能持久地重塑肿瘤微环境。
然而，研究也提出了一个关键且具有挑战性的发现：在已经接受了IC-IO的患者中，于后续的CCRT阶段继续联合使用PD-1抑制剂，并未带来额外的生存获益。这引发了对于在放疗期间同步进行免疫治疗必要性的质疑。作者讨论指出，这可能与患者选择（如PD-L1表达水平）、放疗范围（特别是对颈部淋巴结的预防性照射可能损害免疫反应）等因素有关。这提示未来的研究需要探索更精准的患者分层和可能优化放疗靶区（如限制性颈部照射）的策略，以最大化免疫联合治疗的效益。
该研究也存在一些局限性，如其回顾性设计、PD-L1等生物标志物数据收集不全、不同PD-1抑制剂之间可能存在异质性等。尽管存在这些局限，本研究为“免疫治疗前置”这一序贯策略提供了有力的真实世界证据。它挑战了传统上认为免疫治疗必须与放疗同步进行的观念，并强调了诱导阶段免疫激活的重要性。该结论对于临床实践具有重要的指导意义，即对于HPV阴性局部晚期头颈鳞癌患者，采用诱导化疗联合免疫治疗序贯以单纯放化疗（而非免疫治疗全程伴随）的模式，可能是在疗效和毒性之间取得更佳平衡的理性选择。未来，需要前瞻性、多中心的随机对照试验来进一步验证这一发现，并深入探索其背后的生物学机制。
