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这篇综述系统阐述了维生素K（包括K1和K2）通过γ-羧化依赖和非依赖途径对肌肉健康的多重调控机制。重点剖析了其介导的骨钙素（OCN）、基质Gla蛋白（MGP）和生长停滞特异性蛋白6（Gas6）等维生素K依赖性蛋白（VKDPs）在肌肉再生、血管功能、细胞存活中的作用，并详细探讨了其抗炎、抗氧化、抑制铁死亡、调节线粒体功能和钙稳态等非羧化机制。综述不仅梳理了维生素K在肌少症中的潜在应用，还延伸至透析相关肌肉痉挛及X连锁肌管肌病（XLMTM）等疾病领域。尽管观察性研究普遍支持较高维生素K状态与更好的肌肉功能相关，但随机对照试验（RCTs）的结果尚不一致，提示其作用仍需更多高质量临床研究验证。
维生素K与肌肉健康：从分子机制到临床应用的新见解
1 引言
肌肉减少症（Sarcopenia），作为一种以骨骼肌质量、力量和功能进行性下降为特征的老年综合征，是导致衰弱、残疾和死亡的主要因素，其病理机制涉及炎症、氧化应激和线粒体功能障碍。尽管运动和蛋白质摄入是管理肌少症的基石，但有效的药物或营养干预手段仍显不足。维生素K，这一传统上以凝血功能为人熟知的脂溶性微量营养素，近年来在肌肉骨骼健康中的作用日益受到关注。越来越多的证据表明，维生素K不仅通过经典的γ-羧化途径激活特定蛋白发挥作用，还展现出抗炎、抗氧化、调节线粒体和抑制铁死亡等多种非羧化效应，使其成为维持肌肉健康的一个潜在、多面的生物活性分子。
2 维生素K生物学：与肌肉健康相关的类型、分布与代谢
维生素K主要有两种天然形式：叶绿醌（维生素K1，主要来源于绿叶蔬菜）和甲萘醌（维生素K2，即MK-n，由细菌发酵产生，常见于纳豆、奶酪和肉类中）。在人体组织中，短链的MK-4（可由维生素K1转化而来）和长链的MK-7至MK-10最为常见。维生素K1主要在肝脏中参与凝血因子的羧化，而维生素K2由于其更高的亲脂性和更长的血浆半衰期，能更有效地分布到肝外组织，如骨骼肌和骨骼中，这暗示了不同形式的维生素K可能在肌肉代谢中发挥组织特异性的作用。
3 机制洞察：维生素K在肌肉健康中的作用
维生素K主要通过羧化依赖和羧化独立两大途径影响骨骼肌。
3.1 羧化依赖途径
维生素K作为γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）的辅因子，激活多种维生素K依赖性蛋白（VKDPs），这些蛋白在肌肉健康中扮演关键角色。
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骨钙素（OCN）：由成骨细胞分泌的OCN，可作为激素作用于肌肉。在肌肉损伤模型中，OCN能激活肌肉细胞膜上的GPRC6A受体，促进肌肉干细胞增殖分化，增强肌纤维再生并减少纤维化，还能通过改善肌肉的炎症微环境和增强葡萄糖摄取及线粒体功能，来支持肌肉耐力。
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基质Gla蛋白（MGP）：MGP通过抑制血管钙化和调节血管生成来间接影响肌肉健康。维生素K缺乏导致的MGP功能不全，可能与外周血管疾病和组织缺血相关，从而加速肌肉萎缩。
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生长停滞特异性蛋白6（Gas6）：Gas6通过与其受体Axl结合，激活MAPK/ERK1/2和PI3K/Akt信号通路，促进细胞增殖与存活。同时，Gas6/Axl信号轴还能抑制Wnt/β-catenin通路，防止肌肉卫星细胞过早分化为成纤维细胞，从而维持卫星细胞库和肌肉再生能力。其下游的SIRT1还能增强线粒体呼吸并抑制泛素-蛋白酶体系统介导的肌肉蛋白降解。
3.2 羧化独立途径
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抗炎作用：慢性炎症是肌少症的核心机制。维生素K（特别是MK-4）可通过抑制IKKα/β磷酸化来阻断核因子κB（NF-κB）的激活，从而减少白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子的产生，减轻炎症对肌肉蛋白合成与降解平衡的破坏。
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抗氧化与抑制铁死亡：铁死亡是一种铁依赖性的、以脂质过氧化和活性氧（ROS）积累为特征的细胞死亡形式，与肌少症等肌肉疾病相关。维生素K能通过其活性形式维生素K氢醌（VKH2）直接清除ROS，并通过上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）等抗氧化酶活性，减少脂质过氧化产物丙二醛（MDA），从而抑制铁死亡，保护肌肉免受氧化损伤。此外，维生素K还能通过调节MAPK/NF-κB和Nrf2等信号通路，间接发挥抗氧化保护作用。
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代谢调节与肌肉生长：维生素K能通过多种途径促进肌肉合成代谢。例如，维生素K1可激活PI3K/Akt/mTOR和SIRT1通路，促进蛋白质合成和葡萄糖摄取，同时下调肌肉萎缩标志物MuRF-1和MAFbx（atrogin-1）的表达。在胰岛素抵抗模型中，维生素K1可通过羧化的Gas6/Axl/PI3K/Akt信号增强葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的转位。维生素K2则可通过靶向细胞通讯网络因子2（Ccn2），激活FAK-Akt-mTOR-p70S6K通路，促进蛋白质合成和肌纤维肥大。此外，维生素K还能上调慢肌纤维基因（如Myh7）表达，并改善线粒体功能，通过激活SIRT1/SIRT3通路促进线粒体生物发生和氧化代谢。
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钙稳态调节：钙离子（Ca2+）稳态对肌肉正常收缩至关重要。临床研究表明，补充维生素K2（MK-7）可显著减少老年人群和血液透析患者的夜间腿部肌肉痉挛频率和强度。动物实验也发现，维生素K3可通过干扰钙转运（抑制钙内流和肌浆网钙释放）来降低细胞内钙浓度，减弱平滑肌收缩。
4 维生素K在肌肉相关疾病中的应用
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肌少症：大量观察性研究显示，较高的维生素K摄入量或血浆水平与老年人更好的肌肉力量、更高的肌肉质量和更好的身体表现相关，尤其与身体功能表现和跌倒风险的关联更为一致。然而，随机对照试验的结果存在异质性。一些研究发现补充维生素K2能增加2型糖尿病或多囊卵巢综合征患者的肌肉质量，但也有长期补充维生素K1或K2未能改善肌肉质量或身体功能的研究。这种不一致可能与研究设计、维生素K形式、剂量、干预时长、人群差异以及参与者镁状态等因素有关。
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X连锁肌管肌病（XLMTM）：这是一种由MTM1基因突变引起的罕见遗传性肌肉疾病。研究发现，一种合成的维生素K衍生物——甲萘醌亚硫酸氢钠（MSB），可以抑制导致疾病的关键激酶VPS34，从而减少有害的磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）积累。在XLMTM动物模型中，MSB能显著延长生存期、增加体重、增强肌肉力量并改善肌肉组织学，为治疗该病提供了新的潜在方向。
5 临床研究与营养干预
观察性研究普遍支持维生素K状态与肌肉功能的正相关关系。例如，社区老年人中较高的血浆维生素K1水平与更好的短期体能电池（SPPB）评分和更快的步行速度相关；较高的膳食维生素K1摄入量（约70-100 μg/天）与老年女性更好的肌肉功能和更低的跌倒住院风险相关。
相比之下，随机对照试验的证据有限且结果不一。一项对2型糖尿病患者为期6个月的维生素K2（90 μg/天）干预显示，其握力、骨骼肌质量（SM）和骨骼肌质量指数（SMI）显著增加。另一项针对多囊卵巢综合征女性的8周研究也发现了类似的对肌肉质量的积极影响。然而，其他一些为期3个月至3年的试验，在补充维生素K1或不同剂量维生素K2后，并未观察到对肌肉质量、脂肪量或身体功能的显著改善。
6 结论
综上所述，维生素K通过羧化依赖和非依赖的复杂机制，在维持肌肉健康方面展现出令人信服的生物学合理性。它能调节多种维生素K依赖性蛋白，抑制炎症和氧化应激，调控铁死亡和钙稳态，并支持线粒体功能。观察性研究普遍支持较高的维生素K状态与更好的肌肉功能和更低的肌少症风险相关，尤其是身体机能方面。然而，目前的随机对照试验证据尚不足以得出统一的结论，无法将维生素K补充作为预防或治疗肌少症的循证推荐。未来需要设计更严谨、样本量更大、终点统一的大规模临床试验，并进一步阐明维生素K与镁等其他营养素可能存在的交互作用。总体而言，维生素K是一个有前景的营养干预靶点，优化其状态可能作为健康老龄化和肌肉保护综合策略中的一个潜在支持性组成部分，但其确切的临床获益仍需更多高质量研究验证。
