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本研究发现，吸烟与帕金森病（PD）风险呈负相关，但过早死亡作为竞争风险可能混淆该关联。研究者通过竞争风险框架分析了吸烟状态动态变化对PD和死亡率的影响，发现帕金森病风险主要与当前吸烟状态相关，而短期（约2年）戒烟不会减弱其保护性关联。这强调了将戒烟行为与帕金森病风险分开考量，并关注其全因死亡率获益的重要性，为公共卫生决策提供了复杂但关键的依据。
引言
帕金森病（PD）是第二大常见的神经退行性疾病，其特征为运动症状（如运动迟缓、僵硬和震颤）以及一系列非运动症状，共同导致显著的功能损害。其多因素病因涉及遗传和环境因素，并通过α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍、氧化应激和慢性神经炎症等共同的分子通路相互作用，最终导致多巴胺能神经元丧失。
在环境因素中，吸烟因其与PD风险之间矛盾的关联而受到相当多的关注。大量研究已证明这是一种负相关关系，这与吸烟对其他器官系统有据可查的不良健康影响形成对比。吸烟相关化合物（如尼古丁和一氧化碳）的神经保护作用可能是这种关联的原因，其机制可能包括保护多巴胺能神经元或减轻神经炎症过程。然而，对负相关的解释需谨慎，因为吸烟者通常会经历过早死亡，这可能导致竞争风险，从而掩盖吸烟与帕金森病之间的真实关系。
吸烟状态会随时间发生动态变化。然而，大多数先前的研究依赖于单时间点评估或累积暴露指标（如包-年），这可能无法完全捕捉纵向吸烟行为的复杂性。尽管吸烟与PD的负相关已被一致报道，但在当前吸烟者中，吸烟状态变化对帕金森病风险的长期影响尚不清楚。鉴于吸烟导致的过早死亡是帕金森病的竞争事件，且帕金森病的年龄相关性可能扭曲风险估计，有必要对动态吸烟模式进行详细的纵向分析。
本研究调查了大规模队列中吸烟状态动态变化与帕金森病及全因死亡风险之间的关联。研究追踪了多个时间点的当前吸烟者，并应用竞争风险框架来考虑过早死亡，同时通过仔细调整暴露和随访期的时间对齐，最小化潜在的不朽时间偏倚和年龄相关混杂。
方法
研究设计与研究人群
这项回顾性队列研究使用了韩国国民健康保险服务提供的国民健康筛查计划数据。在参与2009–2010年、2011–2012年和2013–2014年国民健康筛查计划的总计3，104，090名19岁或以上的成年人中，研究者排除了以下标准的个体：吸烟状态信息缺失；在2015年之前死亡；在2015年之前诊断为PD；非吸烟者或已戒烟者；年龄小于40岁。最终，410，489名当前吸烟者被纳入分析。
吸烟状态评估
参与者报告其吸烟状态为从不、曾吸或当前。此外，当前吸烟者提供了每日平均吸烟量和持续时间的详细信息，用于通过每日吸烟量乘以持续时间（年）来计算包-年。在2009–2010年国民健康筛查计划中确定的当前吸烟者中，研究者评估了其在2011–2012年和2013–2014年国民健康筛查计划期间吸烟状态的变化。基于这些评估，参与者被分为4组：持续吸烟者（在两个时间点均报告吸烟）、复吸者（在第一个时间点已戒烟但在第二个时间点恢复吸烟）、近期戒烟者（在第一个时间点报告吸烟并在第二个时间点已戒烟）以及持续戒烟者（在两个时间点均报告戒烟）。分析假设在最终评估时观察到的吸烟行为总体上代表了观察期间的后续模式。
结局指标
主要结局为新发帕金森病，使用国际疾病分类第十版代码G20并结合国家登记计划中的特殊报销代码进行识别。全因死亡率是竞争风险因素。研究获得了死亡信息。研究持续时间从2013–2014年国民健康筛查计划之日计算到新发帕金森病诊断日期、死亡日期，或对于无记录事件的参与者，截至2022年12月31日。
测量指标
研究者测量了身高和体重，并计算了身体质量指数（BMI）。研究者测量了收缩压和舒张压。研究在至少禁食8小时后进行实验室测试，测量了空腹血糖、血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和总胆固醇水平。饮酒被归类为当前或不饮酒。研究者评估了身体活动，并将经常锻炼者定义为每周分别进行至少5天中等强度或3天高强度活动的人。低收入个体被定义为接受医疗救助或基于国民健康保险费属于最低收入五分位数的人。高血压被定义为具有特定诊断代码并服用抗高血压药物，或收缩压≥140 mm Hg，或舒张压≥90 mm Hg。2型糖尿病被定义为具有特定诊断代码并服用抗糖尿病药物或胰岛素治疗，或空腹血糖水平≥126 mg/dL。血脂异常被定义为具有特定诊断代码并服用降脂药物，或血清总胆固醇水平≥240 mg/dL。
统计分析
连续变量数据以平均值±标准差或中位数（第25和第75百分位）呈现，分类变量以数字（百分比）呈现。
为考虑帕金森病的年龄依赖性风险，研究者以达到年龄作为基础时间尺度进行分析，并以基线年龄进行左截断，这适当地处理了延迟进入，并最小化了由于进入时间不同而产生的偏倚。研究基于Fine-Gray方法，在竞争风险框架内估计了吸烟轨迹组的帕金森病和全因死亡累积发生率函数，将死亡或帕金森病分别视为相应的竞争事件。研究者从非参数方差估计中计算了点状95%置信区间。
研究使用Fine和Gray竞争风险回归来估计新发帕金森病的亚分布风险比及其95%置信区间，将全因死亡率作为竞争事件。研究使用基于年龄的时间尺度和基线左截断来解释延迟进入。研究者通过三个模型顺序调整协变量：模型1包括性别；模型2进一步调整了BMI、低收入、吸烟包-年、饮酒和身体活动，代表人口统计学和生活方式因素；模型3进一步纳入高血压、2型糖尿病和血脂异常，以考虑可能影响吸烟行为和死亡风险的主要心脏代谢合并症，从而提供与PD关联的更保守估计。
研究使用基于Schoenfeld残差的检验和年龄与吸烟轨迹之间的时变交互项来评估比例风险假设。未观察到显著违反。
标准方案批准、注册和患者同意
本研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并获得伦理审查委员会的批准。由于国民健康保险服务提供的数据具有匿名性，伦理审查委员会豁免了知情同意，所有个人信息均经过加密。
结果
研究人群的临床特征
根据吸烟轨迹组总结了研究人群的基线特征。在410，489名40岁或以上的成年人中，男性占总人口的93.5%，平均年龄为51.7 ± 9.0岁。持续吸烟者主要为男性，并显示出最大的终生烟草暴露量（中位数20包-年）和最高的饮酒流行率。复吸者的平均腰围略高，并且包含最大比例的低收入个体。近期戒烟者在大多数变量上表现出中间特征。持续戒烟者年龄较大，并且拥有最高比例的经常锻炼者和高血压患者。各组之间的平均空腹血糖、血清AST、ALT和总胆固醇水平相似，2型糖尿病和血脂异常的患病率分别约为12%和14%。
新发帕金森病和全因死亡风险与吸烟状态变化的关系
在涵盖3，589，925人-年的中位9.1年随访期间，发现了1，794例新发帕金森病病例和31，203例死亡。
研究显示了按吸烟轨迹组划分的帕金森病累积发生率。所有组的发病率随年龄逐渐增加，在中年时期出现分歧。持续戒烟者和近期戒烟者的帕金森病累积发生率最高，而持续吸烟者在整个随访期间显示出最低的风险。研究还说明了全因死亡率的累积发生率。在所有组中，死亡率随年龄稳步上升。持续吸烟者和复吸者的死亡率高于近期和持续戒烟者，轨迹在老年时趋于一致。由于使用达到年龄作为基础时间尺度，累积发生率曲线代表年龄特异性风险，而非随访持续时间的直接函数。
研究者汇总了帕金森病和全因死亡风险在吸烟轨迹组中的亚分布风险比，这些数据是通过使用达到年龄作为基础时间尺度的Fine-Gray竞争风险回归模型估计得出的。在所有分析中，持续吸烟者作为参考组。在未调整模型中，近期和持续戒烟者均显示出更高的帕金森病风险，而复吸者与持续吸烟者无显著差异。在模型3中，近期和持续戒烟者的帕金森病风险仍然升高，但复吸者的风险则不显著。对于全因死亡率，未调整的亚分布风险比分别为：复吸者0.93，近期戒烟者0.93，持续戒烟者0.76。在模型3中调整后，持续戒烟者保持显著较低的死亡风险，而近期戒烟者显示出边际降低的风险。复吸者与持续吸烟者不再有显著差异。
讨论
在这项大规模队列研究中，即使在考虑全因死亡作为竞争风险后，戒烟与帕金森病风险增加显著相关。近期和持续戒烟者均显示出比持续吸烟者更高的帕金森病风险，而复吸者表现出与持续吸烟者相当的风险。从死亡率角度来看，近期戒烟者显示出死亡风险边际降低，而持续戒烟者则表现出比持续吸烟者显著降低的死亡风险。这一趋势凸显出，在动态吸烟模式框架内，早期和持续戒烟是唯一与改善生存相关的行为。
许多研究调查了吸烟与PD之间的关系，报告了不同人群中一致的负相关。按当前吸烟状态分类时，几项大规模队列研究表明，当前吸烟者的PD风险远低于曾吸烟者或从不吸烟者。一项先前的荟萃分析报告吸烟者患帕金森病的风险降低了41%。此外，累积吸烟暴露已被证明起着关键作用，明确的剂量反应关系尤其受到强调。有研究表明，与帕金森病的负相关性更多地由吸烟持续时间而非每日吸烟强度驱动。然而，也有研究发现，吸烟与帕金森病的负相关随着累积暴露持续时间的增加和每日消费量的增加而增强，尽管这种关联随着戒烟时间的增加而减弱。
尽管帕金森病风险被认为与入组期间的当前吸烟状态和累积暴露有关，但本研究结果表明，它主要由随访开始时的当前吸烟状态决定。持续吸烟者和持续戒烟者之间相差2个额外的吸烟时间点，这可能反映了累积效应，但复吸者与近期戒烟者之间在吸烟时间点数量相同的情况下存在显著差异，突显了近期吸烟状态对帕金森病风险的主要影响。值得注意的是，复吸者与持续吸烟者之间，以及近期与持续戒烟者之间可比较的2年暴露间隔，并未导致帕金森病风险的实质性差异。这种模式表明，约1个时间点的短期戒烟并未减弱与帕金森病风险的保护性关联。综上所述，这些发现表明，与帕金森病的保护性关联主要受当前吸烟状态支配，其次是先前暴露的累积效应，并且不会被暂时戒烟所逆转。然而，这些推测基于入组期间观察到的动态吸烟模式可能在观察期间持续存在的假设，因此应谨慎解释。未来的研究有必要纳入入组期后的累积暴露，这在当前分析中仍是一个未观察到的暴露窗口。
这种负相关可以通过多种行为和生物学机制来解释。帕金森病的前驱症状，如嗅觉功能障碍和奖赏寻求行为减少，可能导致个体戒烟。近期的纵向分析表明，随着前驱期缩短，吸烟与帕金森病风险之间的负相关关系增强，呈现渐进的线性模式。这些发现表明，神经退行性变化可能在帕金森病临床发作之前就开始改变吸烟行为。因此，持续戒烟者尽管死亡率最低，但帕金森病发病率最高的发现，可能不能完全归因于吸烟保护作用的丧失，因为前驱期行为改变导致的逆向因果关系可能仍然影响了这些关联。几项孟德尔随机化研究试图理清这种逆向因果关系假说，但其结果仍不一致。尽管在本研究中将暴露评估和事件累积期分开以最小化潜在的时间重叠，但这种结构性方法不能完全消除逆向因果关系。需要进一步的具有足够统计功效的大规模分析来澄清这种关联的因果方向。
在分子水平上，尼古丁作为烟草的关键成分，激活烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），特别是α7亚型。这种激活增加了多巴胺释放，减少了氧化应激，并减轻了α-突触核蛋白聚集。虽然烟碱受体上调的可逆性为长期戒烟后保护性关联减弱提供了一个合理的解释，但本研究发现，2年内的短期戒烟并未实质性改变帕金森病风险。这表明神经保护作用可能不会在戒烟后立即消散，而是随时间逐渐下降。鉴于先前长期队列研究在使用宽泛的戒烟类别（如＜10年）的分析中报告了保护作用减弱，需要进一步研究来确定负相关开始减弱的时间阈值。尽管基于受体的机制可能充分解释了短期和戒烟相关模式，但它们不能完全解释在研究中一致观察到的累积剂量反应关系。额外的长期神经适应或表观遗传过程可能是这种慢性暴露效应的基础，这需要进一步的实验验证。同样，抑制单胺氧化酶B（一种参与多巴胺代谢的酶），会产生可逆和短暂的多巴胺分解减少，并减少神经毒性副产物（如过氧化氢）的形成，从而限制氧化应激并支持多巴胺能神经元存活。最近有研究证明，低剂量的一氧化碳改善了线粒体功能，防止了多巴胺能神经元丧失，并减少了导致帕金森病病理的蛋白质聚集。这些发现表明，一氧化碳可能代表一种新的神经保护机制。
尽管有证据表明吸烟具有神经保护作用，但其严重的健康风险不容忽视。吸烟仍然是全球可预防死亡的主要原因，并导致心血管疾病、癌症和慢性呼吸系统疾病。因此，观察到的吸烟与帕金森病风险之间的负相关绝不能解释为对吸烟的认可。这些发现凸显了迫切需要开发安全、靶向的治疗方法，以复制吸烟的神经保护机制，而不会产生有害的健康后果。潜在的策略包括尼古丁替代疗法、合成的α7nAChR激动剂和低剂量一氧化碳治疗。例如，先前的研究提出，选择性nAChR激动剂和膳食尼古丁类似物是有前途的治疗候选药物，这些干预措施代表了未来研究和临床应用的重要机会，为在不加剧公共卫生挑战的情况下解决帕金森病预防和治疗提供了途径。
本研究有几个优势增强了其发现的有效性。使用大规模队列提供了强大的统计功效，而纵向设计允许详细检查吸烟行为的时间变化及其与帕金森病风险和死亡率的关系。此外，进行了全面调整以最小化潜在偏倚，包括吸烟相关死亡率的竞争风险、队列进入可能产生的不朽时间偏倚、帕金森病发病的年龄依赖性以及主要混杂因素，如年龄、性别、BMI和饮酒。
然而，本研究有一些局限性必须加以考虑。首先，依赖自我报告的吸烟数据引入了回忆偏倚的可能性。其次，吸烟模式是基于入组期间3次评估定义的，无法验证后续行为变化，这可能限制了累积暴露估计的准确性。第三，由于本研究设计主要关注动态吸烟模式而非定量暴露水平，详细的香烟消费量指标仅作为调整变量纳入。此外，作为一项观察性研究，无法完全排除潜在的残留混杂和逆向因果关系，因为未测量的生活方式或环境因素以及前驱行为变化可能影响了吸烟行为和疾病风险。最后，因为最终纳入分析的大多数参与者是韩国男性，所以在将结果推广到女性或其他种族和文化群体时需要谨慎。
总之，结合动态吸烟模式的竞争风险分析揭示，帕金森病风险主要取决于当前吸烟状态而非累积暴露，并且短期戒烟不会减弱保护性关联。尽管持续戒烟与帕金森病风险增加61%相关，但与全因死亡率降低17%相关。因此，尽管存在明显的悖论，但推广早期和持续的戒烟对于公共卫生仍然至关重要，因为它在减少可预防死亡和提高生活质量方面具有广泛的益处。
