与健康对照组相比，囊性纤维化儿童胆汁酸成分的变化

《Journal of Cystic Fibrosis》：Alterations of bile acid composition in children with cystic fibrosis compared to healthy controls

本研究分析73例囊性纤维化（CF）儿童与100名健康对照的血清胆汁酸水平，发现CF儿童总胆汁酸及初级、次级胆汁酸显著升高，牛磺酸结合胆汁酸比例下降，且肝功能严重受损（aCFLD）的8例患者次级胆汁酸显著增加，提示胆汁酸代谢异常与年龄相关肝损伤加剧相关。

　　

Felix Escher | Gerhard Liebisch | Michael Melter | Thomas S. Weiss | Birgit Knoppke | Alexander Kiefer

德国雷根斯堡大学圣约翰骑士团圣赫德维格医院附属儿童医院（KUNO）儿科呼吸病学与过敏科

摘要

背景

大约20%的囊性纤维化（CF）患者会出现囊性纤维化肝胆系统受累（CFHBI）。其中一些患者会发展为更严重的晚期囊性纤维化肝病（aCFLD）。胆道系统是囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）活性的重要场所。尽管已有相关研究，但CFTR功能障碍对胆汁酸稳态的影响、不同胆汁酸的组成及其对肝胆功能的具体影响仍不明确。

方法

2020年11月至2022年7月期间，收集了囊性纤维化儿童的血清样本。采用液相色谱-串联质谱法分析胆汁酸。健康但因择期手术住院的患者的血清样本作为对照。

结果

共纳入73名囊性纤维化儿童和100名对照组患者。其中8名囊性纤维化儿童被诊断为晚期囊性纤维化肝病（aCFLD）。在囊性纤维化儿童组（n=73）中，总胆汁酸浓度以及初级和次级胆汁酸水平显著升高，而牛磺酸结合胆汁酸的比例降低。这些变化在婴儿期并未出现，并且随着年龄增长变得更加明显。此外，晚期囊性纤维化肝病儿童组（n=8，占比11%）的次级胆汁酸以及石胆酸、甘石胆酸、脱氧胆酸和甘脱氧胆酸的浓度显著升高。

结论

我们的数据显示，囊性纤维化儿童的胆汁酸组成发生改变，这种差异从学龄前就存在。而且，有或没有晚期囊性纤维化肝病的儿童之间存在不同的胆汁酸组成。这些变化似乎会随年龄增长而加剧，这可能表明肝胆功能障碍存在年龄依赖性。

引言

囊性纤维化（CF）是白种人群中最常见的单基因遗传病[1]。尽管近年来病情有所改善，但该疾病仍限制患者的生存质量和寿命[2]。随着肺功能的改善，肺部以外的并发症变得更加明显[2]。 囊性纤维化肝胆系统受累（CFHBI）通常在生命的前二十年，即儿童期至青春期之前发生[3]。约20%的囊性纤维化患者会出现肝胆系统受累[1,4]。病情进展通常较慢，患者初期可能无症状。然而，某些形式的CFHBI（称为晚期囊性纤维化肝病，aCFLD）发展较快，表现为多种肝脏病变，包括肝胆系统受累（如局灶性胆汁性肝硬化）、闭塞性门静脉病变和脂肪变性[5,6]。CFHBI，尤其是aCFLD，是导致囊性纤维化患者死亡和发病率的重要因素，是该疾病的第三大死因[1,4]。为了区分CFHBI和aCFLD，常使用肝硬度、肝脏大小和肝酶升高等指标[5]。 由于囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因在肝内和肝外上皮细胞的胆管上皮细胞顶端膜以及胆囊中高度表达，胆道系统是CFTR活性的重要场所[3, [7], [8], [9]]。先前的研究提出了多种CFTR功能障碍导致肝胆损伤的机制。“碳酸氢盐保护机制”假说强调了CFTR功能在维持健康碳酸氢盐平衡中的重要性[10,11]。Fiorotto等人在小鼠模型中发现，CFTR功能丧失会导致对细菌内毒素的敏感性增加[12]，这可能使机体对肠道细菌产物产生的炎症更加敏感[3,12,13]。然而，CFHBI的病理生理机制尚未完全阐明[1]。 胆汁酸的合成经历多个阶段，从而形成初级胆汁酸和次级胆汁酸。此外，胆汁酸还可以与牛磺酸或甘氨酸结合。胆汁酸在脂肪酸的消化过程中起着重要作用。由于胆道系统主要受到影响，通过肠肝循环进入胆汁和血液中的不同胆汁酸组成可能存在差异。一些研究者发现囊性纤维化患者的粪便中胆汁酸丢失量增加[14, [15], [16]]。一项针对成年囊性纤维化患者的研究显示，其血清胆汁酸水平高于健康对照组[17]。另一方面，Strandvik等人在一组营养良好、病情控制良好的成年囊性纤维化患者中发现其胆道脂质代谢正常[18]。此外，一项在囊性纤维化小鼠中的研究表明，胆囊排空功能受损，导致进入肝脏的次级毒性胆汁酸减少[19]。然而，由于病因不同，患有终末期肝病的儿童囊性纤维化患者的胆汁酸组成与其他患有终末期肝病的儿童患者存在差异[20]。因此，CFTR功能对胆汁酸稳态的影响及其对肝胆功能障碍的影响仍不明确。本研究的目的是探讨囊性纤维化儿童与对照组之间的血清胆汁酸组成及其与晚期囊性纤维化肝病的相关性。

研究设计与伦理审批

在开展研究之前，已获得机构审查委员会（雷根斯堡大学伦理委员会，编号18-969-101）的伦理批准。所有患者或其法定监护人均在入组前签署了知情同意书。本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。囊性纤维化的诊断依据已发布的指南[21]。患者招募时间为2020年11月至2022年7月。

囊性纤维化组

共纳入80名儿童囊性纤维化患者（49名男性，30名女性，性别分布均匀）

囊性纤维化组与对照组之间的差异

与对照组（n=100）相比，囊性纤维化组（n=73）的血清总胆汁酸（Fig. 1）、初级胆汁酸（p<0.001）、次级胆汁酸（p<0.003）、未结合胆汁酸（p<0.001）和结合胆汁酸（p<0.008）以及甘氨酸结合胆汁酸（p<0.001）水平显著升高。 囊性纤维化组的牛磺酸结合胆汁酸水平显著低于对照组（p<0.001）。相反，甘氨酸结合胆汁酸水平则显著高于对照组。

讨论

这项前瞻性单中心研究旨在探讨两个问题：1) 囊性纤维化儿童的胆汁酸组成是否与健康对照组不同？2) 有或无晚期囊性纤维化肝病的囊性纤维化儿童的胆汁酸组成是否存在差异？ 初步结果证实了先前的观察结果，即囊性纤维化患者的血清胆汁酸水平存在差异[17]，AUROC分析进一步证明了这一点。

利益冲突声明

BK：德国儿科胃肠病学与营养学会（GPGE）“儿科肝移植”工作组（pLTx-AG）的负责人兼发言人；德国器官移植学会（DTG）“儿科患者器官移植”工作组（AG OTKJ）的秘书。 AK：2024年ECFS大会教育奖学金获得者