《Journal of Diabetes and its Complications》：Tirzepatide versus semaglutide for the prevention of mild cognitive impairment, dementia, and Alzheimer's disease in type 2 diabetes: A real-world, retrospective cohort study
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本研究为回顾性队列研究，纳入335,077例T2DM成人，通过倾向得分匹配后分析显示，替尔泊肽组轻度认知障碍（MCI）发生风险较司美格鲁肽组降低（RR 0.12, 95%CI 0.06-0.22），而痴呆和阿尔茨海默病关联性较弱，提示需前瞻性研究验证。
安德森·马塞乌斯·佩雷拉·达席尔瓦（Anderson Matheus Pereira da Silva）|莱昂纳多·雅努阿里奥·坎波斯·卡多佐（Leonardo Januário Campos Cardoso）|萨维奥·巴蒂斯塔（Sávio Batista）|奥西利奥·里贝罗·贡萨维斯（Ocilio Ribeiro Gon?alves）|蒂亚戈·帕拉尼奥斯（Thiago Paranhos）|伊万·佩特森·桑塔纳·特谢拉（Ivan Petterson Santana Teixeira）|佩德罗·杜阿尔特·吉马良斯（Pedro Duarte Guimar?es）|贝亚特丽兹·埃斯皮诺萨·弗朗科（Beatriz Espinosa Franco）|恩里克·卡尔（Henrique Cal）|若昂·爱德华多·努内斯·萨莱斯（Jo?o Eduardo Nunes Salles）|乔治·佩里（George Perry）|保罗·F·霍伊伦德-卡尔森（Poul F. H?ilund-Carlsen）|迪奥戈·哈达德·桑托斯（Diogo Haddad Santos）
巴西佩特罗利纳（Petrolina）圣弗朗西斯科谷（S?o Francisco Valley）联邦大学生物医学科学系
摘要
背景
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在管理2型糖尿病（T2DM）方面显示出潜力，并能带来代谢和心血管方面的益处。然而，它们与临床人群中的神经认知结果之间的关联仍不确定。
方法
我们采用基于人群的回顾性队列研究方法，数据来自全球TriNetX研究网络中的去标识化电子健康记录，该网络主要涵盖美国的医疗机构。研究纳入了开始使用替扎肽（tirzepatide）或塞马鲁肽（semaglutide）治疗2型糖尿病的成人患者。通过倾向得分匹配（1:1）来平衡基线特征，包括年龄、性别、种族以及心血管和精神疾病共病情况。使用风险比（RR）和Kaplan–Meier估计器进行时间至事件分析，以评估治疗开始至少12个月后出现的轻度认知障碍（MCI）、痴呆症（dementia）和阿尔茨海默病（AD）的发病率。
结果
共有290,606名患者开始使用塞马鲁肽，44,471名患者开始使用替扎肽。经过倾向得分匹配后，每组各有44,470名患者。与塞马鲁肽相比，使用替扎肽与较低的MCI风险（RR 0.12；95% CI 0.06–0.22）、痴呆症风险（RR 0.15；95% CI 0.09–0.26）和AD风险（RR 0.48；95% CI 0.22–1.01）相关。所有结果的绝对风险均较低，且MCI组之间的生存曲线分离更为明显。
解释
在这项针对2型糖尿病成人的真实世界观察性分析中，使用替扎肽与较低的MCI发病率相关，而与痴呆症和AD的关联则不那么明显。这些发现应仅用于描述性分析，并作为提出假设的依据。需要开展具有更长随访时间和系统神经认知评估的前瞻性随机试验，以明确基于肠促胰岛素的疗法是否以及在何种条件下会影响神经认知结果。
引言
2型糖尿病（T2DM）因该代谢性疾病的患病率显著增加而成为全球性的公共卫生问题。作为一种系统性疾病，糖尿病会导致微血管和 macrovascular 并发症，使心血管疾病的风险增加2至5倍。它还是成人肾衰竭、糖尿病视网膜病变导致的视力损害以及下肢截肢的主要原因。
在当前用于治疗T2DM的药物治疗策略中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RAs）因其在控制血糖和降低心血管风险方面的有效性而被广泛使用。替扎肽是GLP-1受体和葡萄糖依赖性胰岛素促泌肽（GIP）受体的双重激动剂，而塞马鲁肽则选择性作用于GLP-1受体。替扎肽的心血管安全性已在随机临床试验（RCTs）中得到证实，包括SURPASS-Outcome试验，该试验表明其与杜拉鲁肽（dulaglutide）在2型糖尿病合并心血管疾病患者中的主要不良心血管事件方面无差异；不过未评估神经认知结果。关于替扎肽潜在神经生物学效应的证据主要来自临床前研究，包括阿尔茨海默病（AD）的动物模型。相比之下，塞马鲁肽已在多项RCTs中得到广泛评估，显示出在T2DM患者中具有持续的代谢和心血管益处。
临床前证据还表明，GLP-1RAs可能具有神经生物学效应，包括保护神经元免受损伤和炎症，以及调节多巴胺相关的奖赏机制。因此，塞马鲁肽和其他GLP-1RAs已在神经学和精神病学研究中被探讨。然而，关于临床人群中神经认知结果的证据仍然有限，且现有研究的暴露时间通常较短，无法反映神经退行性疾病的自然病程。
本研究利用TriNetX美国合作网络的回顾性队列数据，比较了使用替扎肽和塞马鲁肽治疗的2型糖尿病成人患者的结局。
研究设计
这项基于人群的回顾性队列研究模仿了目标试验的设计，评估了使用替扎肽与塞马鲁肽治疗2型糖尿病成人患者发生MCI、痴呆症和AD的风险之间的关联。研究遵循了目标试验的既定原则，包括预先规定的资格标准、治疗策略、治疗分配、随访、结局和分析方法。
研究人群
图1展示了队列选择的流程图。共识别出335,077名2型糖尿病患者，其中289,690名患者开始使用塞马鲁肽，44,471名患者开始使用替扎肽。经过1:1倾向得分匹配后，共有88,940名患者被纳入分析队列，每组各有44,470名患者。表1展示了匹配前后的基线特征。匹配前，开始使用替扎肽的患者年龄更年轻，种族分布也略有不同。
讨论
在这项使用真实世界数据的回顾性队列研究中，使用替扎肽与2型糖尿病患者的MCI、痴呆症和AD发病率较低相关。这种关联在相对风险估计和时间至事件分析中均是一致的。相比之下，痴呆症和AD的关联不太明显，生存分析中的分离度较低，置信区间（CI）较宽。这些结果表明，虽然这两种药物都对血糖控制有效，但它们的神经认知影响可能存在差异。
结论
我们的研究结果表明，在2型糖尿病成人患者中，使用替扎肽与较低的MCI发病率相关，而与痴呆症和AD的关联则不那么明显且不够一致。这些发现应仅用于描述性分析，并作为提出假设的依据。需要开展具有更长随访时间和仔细按代谢状态分层的前瞻性研究，以明确基于肠促胰岛素的疗法是否以及在何种条件下会影响神经认知结果。
作者贡献声明
安德森·马塞乌斯·佩雷拉·达席尔瓦（Anderson Matheus Pereira da Silva）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学、数据分析、概念化。
莱昂纳多·雅努阿里奥·坎波斯·卡多佐（Leonardo Januário Campos Cardoso）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学、研究调查、概念化。
萨维奥·巴蒂斯塔（Sávio Batista）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、数据分析、概念化。
奥西利奥·里贝罗·贡萨维斯（Ocilio Ribeiro Gon?alves）：撰写 – 审稿与编辑。
伦理批准
不适用；所有数据均已去标识化，并来自TriNetX联合研究网络。
资助
作者未接受任何财务支持、资助或其他形式的资金支持用于本研究。
利益冲突声明
作者声明与可能不恰当地影响或被认为可能影响本手稿所报告工作的个人或组织没有财务或个人关系。
致谢
作者感谢奥兹瓦尔多·克鲁兹医院（Hospital Alem?o Oswaldo Cruz）提供TriNetX LIVE?平台的使用权限，从而便于进行本研究的数据收集。
