综述：颅内出血的氧疗

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Oxygen Therapy for Intracranial Hemorrhage

本文系统回顾了截至2025年11月的证据，总结了氧疗（包括高压高氧与常压高氧）治疗颅内出血的神经保护机制、临床疗效及安全性，揭示了其在改善脑代谢、减轻炎症水肿、保护血脑屏障等多方面的潜力，同时指出需通过大规模随机对照试验平衡其获益与风险以优化应用策略。

　　

引言：颅内出血治疗的新辅助策略

颅内出血(Intracranial Hemorrhage, ICH)是一种致死致残率高的严重脑血管疾病。尽管神经外科手术和药物被广泛应用，但其安全性和疗效仍有待提高。因此，需要新的辅助治疗策略来改善预后。氧疗，特别是高压高氧(Hyperbaric Hyperoxia, HBO)和常压高氧(Normobaric Hyperoxia, NBO)，因其潜在的神经保护作用而受到广泛关注。HBO指患者在高于海平面压力（>1个绝对大气压，ATA）的高压舱中间歇性吸入100%纯氧。NBO则是在海平面（1 ATA）通过面罩或鼻导管提供高浓度氧气（氧浓度分数 > 30%）。理论上，ICH血肿周围类似于缺血性卒中的缺血半暗带，均处于缺血缺氧状态，因此氧疗可能是一种有前景的治疗策略。

氧疗治疗颅内出血的作用机制

氧疗通过多种机制发挥神经保护作用，HBO和NBO的机制既有重叠也有各自特点。

高压高氧(HBO)的作用机制

HBO的神经保护机制可归纳为减轻脑血管痉挛、促进血管生成、抑制炎症反应和改善有氧能量代谢。

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   减轻脑血管痉挛：HBO能显著减轻蛛网膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrhage, SAH)诱导的血管痉挛，表现为降低血管痉挛指数和动脉壁厚度。其机制涉及上调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的表达，并通过调节磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)/mTOR通路，上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)表达，抑制促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-related X protein, Bax)二聚体的形成，从而缓解细胞凋亡和脑血管痉挛。
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   促进血管生成：在ICH后数天至数周的修复再生期，HBO能显著增加缺氧诱导因子1-α(hypoxia-inducing factor 1-α, HIF-1α)的表达。HIF-1α调节血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达，从而促进大鼠脑出血后的血管生成。此外，HBO还能增强增殖细胞核抗原(proliferative cell nuclear antigen, PCNA)和血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)的表达，有助于修复和重建受损脑组织的血管壁。
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   抑制神经炎症：HBO通过调节小胶质细胞特性和降低促炎细胞因子水平来减轻大鼠脑出血后的神经炎症。它能降低离子钙结合适配器分子1阳性小胶质细胞的生长，减少肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等促炎因子的水平，并通过c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase, JNK)/信号转导和转录激活因子1(signal transduction and activator of transcription 1, STAT1)通路减弱M1型小胶质细胞/巨噬细胞极化。此外，HBO还能通过沉默靶向氯离子通道蛋白3(chloride channel protein 3, CLCN3)的微小核糖核酸-204-5p(microRNA-204-5p)来改善脑出血大鼠的脑部炎症。
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   改善有氧能量代谢与减轻氧化应激：HBO能深刻改善有氧能量代谢。它能降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase, NOX)的表达和活性，减少其催化亚基gp91^phox的信使核糖核酸(mRNA)表达，从而抑制氧化应激。同时，HBO还能激活三磷酸腺苷(ATP)/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD⁺)/沉默信息调节因子2同源蛋白1(silent mating type information regulation 2 homolog 1, Sirt 1)通路，在高血压条件下预防再出血。
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   减轻脑水肿：p44/42丝裂原活化蛋白激酶(p44/42 mitogen-activated protein kinases, MAPK)的激活可能在HBO诱导的抗出血性脑水肿保护中起关键作用。HBO还能激活核糖体蛋白S6激酶(ribosomal protein S6 kinases, RPS6K)，促进新蛋白合成以减少脑水肿。此外，HBO能降低脑出血家兔脑组织中水通道蛋白4(aquaporin 4, AQP4)的表达，从而抑制脑水肿的进展。ICH后早期HBO治疗还可通过下调HIF-1α表达来减轻脑水肿并保护血脑屏障(blood–brain barrier, BBB)。

常压高氧(NBO)的作用机制

NBO主要通过保护BBB、减轻脑半球肿胀、减轻急性炎症、抑制氧化应激和神经元死亡以及增强有氧代谢来发挥神经保护作用。

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   保护血脑屏障与减轻脑水肿：NBO能抑制基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9, MMP-9)的活性，从而防止紧密连接蛋白occludin的降解，保护BBB完整性。早期氧疗还能降低ICH后缺氧诱导因子1-α(HIF-1α)的表达，其下游蛋白VEGF的上调会增强MMP活性，增加BBB通透性，因此HIF-1α的减弱参与了早期氧疗的BBB保护作用。研究表明，以90%浓度输送的NBO能显著降低血肿周围的水含量和细胞凋亡，表明脑水肿和神经元损伤得到改善。
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   改善脑代谢与抑制炎症：NBO能降低脑乳酸，保留N-乙酰天门冬氨酸（神经元完整性和线粒体功能的标志物），这表明NBO改善了有氧代谢并恢复了线粒体功能。此外，补体成分3(complement component 3, C3)是ICH后急性炎症的驱动因素，可加剧氧化应激反应和神经元死亡。NBO通过降低小胶质细胞中的C3水平，抑制补体系统激活，减轻小胶质细胞介导的突触修剪，从而减轻脑损伤并发挥神经保护作用。

氧疗对颅内出血患者的疗效

临床研究表明，氧疗可以改善ICH患者的神经功能恢复和长期预后。

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   临床试验证据：多项研究比较了接受氧疗（主要是HBO）与未接受氧疗的ICH患者。结果显示，接受HBO治疗的患者在格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale, GCS)、格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Scale, GOS)、改良巴氏指数(modified Barthel index, MBI)、改良Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)和美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)等多个指标上表现更好，死亡率也显著降低。例如，一项研究提出1.5 ATA压力、60次治疗代表HBO的最佳方案。另一项研究则发现，在6个月的长期随访中，HBO组患者在mRS和NIHSS评分上的预后优于NBO组。
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   对神经功能恢复和长期预后的促进作用：氧疗在改善ICH患者神经功能恢复和长期预后方面显示出临床优势。对于丘脑-内囊区中等量脑出血患者，立体定向手术联合早期HBO治疗比保守治疗和神经内镜手术治疗具有更明确的血肿清除效果、更短的病程、更少的并发症和更好的长期神经功能恢复。此外，HBO还能显著影响慢性出血性卒中患者的记忆功能，改善动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage, aSAH)患者的执行控制功能，降低迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia, DCI)的发生率。结合音乐疗法，HBO还能改善患者术后焦虑抑郁情绪及日常生活活动能力。

氧疗对颅内出血患者的安全性

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   安全性：动物实验表明，NBO不会加重ICH的出血严重程度或脑水肿。临床研究也报告，合理使用氧疗不会增加ICH严重程度或引起严重不良反应，例如严重的上消化道出血。因此，通过控制HBO或NBO的治疗时机、频率和持续时间等关键要素，可以安全地支持患者神经功能的恢复。
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   潜在风险与争议：尽管氧疗具有积极作用，但其潜在不良反应和风险也不容忽视。
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     高氧相关的风险：过量氧疗与不良结局相关。暴露于高氧的SAH患者显示出较差的神经功能恢复和较高的死亡率。高氧可能通过直接脑血管收缩或增加兴奋性毒性等机制恶化神经功能结局，导致脂质过氧化和有害活性氧的产生。高氧暴露还与SAH后DCI风险增加和不良预后相关。
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     脑血管痉挛风险：不恰当的氧疗可能导致高氧血症，这与aSAH患者脑血管痉挛发生率增加有关。高氧期间自由基生成增加可能导致血管内皮功能损伤，最终引发脑血管收缩。
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     对脑水肿吸收的影响：高氧可能通过骨桥蛋白/MMP-9/β-肌营养不良蛋白聚糖通路调节AQP4表达，从而影响脑水肿的吸收和BBB稳定性，对脑组织造成额外损害。
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     实践操作困难：HBO治疗舱密闭狭窄，ICH患者需单独在舱内治疗长达2小时，这对一些依从性低的患者非常困难。在卒中超急性期，患者病情不稳定，若在治疗期间突然发作，高压氧舱无法骤然停止。相比之下，NBO便携性高，使用地点无限制，可能更适合超急性期卒中患者。
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   最佳氧合目标与风险阈值：研究表明，维持适当的氧合水平至关重要。对于接受机械通气的ICH患者，动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen, PaO₂)时间加权平均值在78–85毫米汞柱范围内与最低的30天死亡率和最有利的预后相关。脉搏血氧饱和度(pulse oximetry-derived oxygen saturation, SpO₂)与SAH患者的院内死亡率呈U型关系，当SpO₂在94%–96%之间时死亡率最低。在重症监护病房(ICU)的ICH患者中，SpO₂在93%–97%之间，普通病房患者在95%–97%之间与较低风险相关。SpO₂超过97%（尤其是最低SpO₂> 97%）与病情最重患者的不良结局相关。

结论

氧疗通过多种机制治疗ICH。HBO可减轻脑血管痉挛、促进血管生成、抑制炎症、保护BBB、减轻脑水肿并改善有氧代谢。NBO可保护BBB、减轻脑水肿、增强线粒体功能并改善脑代谢。临床试验表明，氧疗可改善神经功能和长期预后，在许多方面比其他治疗更具优势。然而，高氧可能增加迟发性脑缺血和氧化应激等风险，凸显了控制氧浓度的必要性。未来的研究需要进一步阐明氧疗治疗ICH的机制，明确氧疗的最佳氧剂量、治疗时机和长期安全性，优化其在ICH患者中的应用策略，提高临床疗效，减少可能的不良反应。