《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Cholinesterase Inhibitory Activity, and Integrated DFT–Docking Study of Quinoline–Pyrene Hybrid Molecules
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新型喹啉-吡啶杂交化合物（C1-C5）合成并证实其作为阿尔茨海默病治疗候选物的潜力，其中C1对AChE抑制活性最强（IC50=295.12 nM），C3对BChE抑制活性最佳（IC50=48.11 nM），DFT和分子对接分析揭示了结构-活性关系及稳定结合机制。
Ay?egül Gümü?|Dursun K?sa|Buket Y?ld?r?m|Sel?uk Gümü?
土耳其巴特恩大学理学院生物技术系，74100，巴特恩，土耳其
摘要
采用一种高效且多用途的合成方法，合成了一系列新型喹啉-吡啶杂化化合物（C1–C5），并评估了它们对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的抑制活性。这两种酶与阿尔茨海默病密切相关。生物测定结果显示，化合物C1对AChE的抑制作用最强，其IC??值为295.12 ± 1.02 nM；而化合物C3对BChE的抑制活性最强，IC??值为48.11 ± 0.13 nM。为了从分子层面了解这些化合物的活性趋势，使用B3LYP/6-311++G(d,p)水平进行了密度泛函理论（DFT）计算。几何结构优化证实所有化合物都保持了一个保守的平面芳香框架，分子静电势（MEP）分析显示电子富集区域主要集中在三唑环和分子中心空腔。前线分子轨道（FMO）分析表明，取代基的变化显著影响了HOMO和LUMO的分布，HOMO–LUMO能量差在3.0–3.5 eV范围内，表明这些化合物具有有利于生物相互作用的电子灵活性。针对AChE和BChE的分子对接研究表明，所有化合物都能牢固且稳定地结合到这两种酶的催化位点上，其预测结合能与实验结果一致。关键的稳定作用包括与芳香残基的π–π堆叠、疏水接触以及氢键作用，其中化合物C1在AChE中的相互作用最为理想，而化合物C4在较大的BChE活性位点上表现出良好的结合性能。总体而言，实验、计算和对接结果共同表明喹啉-吡啶杂化化合物是很有前景的双重胆碱酯酶抑制剂，为进一步优化以开发潜在的阿尔茨海默病治疗药物提供了理论基础。
引言
杂环结构是超过一半生物活性天然产物中的关键结构单元[1]。因此，理解这些化合物的反应性已成为化学家们关注的焦点，尤其是在含氮杂芳香化合物的合成领域[2]。人们投入了大量努力来开发和优化新的反应途径，以实现高效构建新的N-杂环骨架。开发一种简单有效的合成路线对于发现新的生物活性骨架具有重要意义，这些骨架可用于化合物库的构建或推动有机合成方法的创新[3]。
喹啉是一类重要的含氮杂环化合物，在医药、农用化学品和化工行业中发挥着重要作用[4,5]。喹啉类药效团广泛存在于各种天然产物、生物活性药物分子和农用化学品中（图1）[6,7]。喹啉杂环具有多种药用用途，包括抗癌、抗结核、抗增殖、抗疟疾、抗菌、抗炎、抗原生动物和抗肿瘤活性[[8], [9], [10], [11], [12]]。此外，它还显示出作为抗氧化剂、抗HIV药物、抗高血压药物、碱性磷酸酶抑制剂以及治疗神经退行性疾病的潜力[[13], [14], [15]]。鉴于其在医药和合成化学中的广泛应用和重要性，开发新型高效的喹啉衍生物合成策略已成为一个活跃且不断发展的研究领域。
在这项研究中，我们旨在设计和合成新型且强效的抗胆碱能药物，以便在临床前动物模型中进行进一步评估。为此，我们将喹啉骨架通过乙酰连接基团与吡啶结构单元连接起来。对这些杂化分子的抑制活性进行了评估，以研究它们对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的作用。这是首次报道这些化合物的合成和生物学评价，为它们作为胆碱酯酶抑制剂的潜力提供了宝贵的见解，并有助于寻找治疗胆碱能功能障碍的候选药物。
部分内容
吡啶-乙酰-喹啉衍生物的合成
8-羟基喹啉衍生物在丙酮中与溴乙酰吡啶和K?CO?进行回流反应，通过氧原子与吡啶单元形成乙酰桥（方案1）。
当8-羟基喹啉-2-醛衍生物使用通用合成方法与1-(溴乙酰)吡啶反应时，生成了醛醇产物1，而非目标化合物C4（方案2）。
化合物C4的合成
为了合成化合物C4，首先将醛基保护为缩醛形式2
一般说明
所有化学品和溶剂均来自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。1H和13C核磁共振（NMR）谱在Bruker Spectrospin Avance DPX-400光谱仪上记录，1H核的共振频率为400 MHz，13C核的共振频率为100 MHz。使用氘代氯仿（CDCl?）作为溶剂，化学位移（δ）以百万分之一（ppm）为单位表示，以四甲基硅烷（TMS）为内标。
LC–MS/MS分析也在此过程中进行了
结论
成功合成了一系列带有不同取代基的喹啉衍生物，并评估了它们对胆碱酯酶的抑制活性。几种化合物在纳摩尔浓度下表现出显著的抑制效果，显示出它们作为抗胆碱能药物的潜力。其中，化合物C1是对AChE最有效的抑制剂，而C3对BChE的抑制活性最强。生物测定结果得到了计算结果的补充
CRediT作者贡献声明
Ay?egül Gümü?：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，项目管理，方法学研究，资金获取，数据分析，数据管理。Dursun K?sa：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，方法学研究，数据分析，数据管理。Buket Y?ld?r?m：数据分析。Sel?uk Gümü?：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，软件应用，方法学研究，数据分析，数据管理。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢土耳其科学技术研究委员会提供的资助（编号118Z421）。
