在维生素A中毒的猪模型中，增加钙的摄入量可以提高骨矿物质密度

《The Journal of Nutrition》：Enhanced Calcium Intake Increases Bone Mineral Density on the Background of Vitamin A Toxicity in a Swine Model

维生素A过量抑制骨骼矿化，高钙可缓解影响。研究通过5种不同维生素A和钙水平饲料喂养猪，发现高钙组骨密度显著高于低钙组，且体重增长更优。血清VA和肝脏VA浓度检测显示高VA组存在毒性，而添加钙可维持骨骼健康。

　　

Cacious B. Phiri | Christopher R. Davis | Olivia Rodriquez-Vargas | Bryan M. Gannon | Julie A. Howe | Brittney P. Kokinos | Thomas D. Crenshaw | Sherry A. Tanumihardjo

威斯康星大学麦迪逊分校营养科学系营养与代谢研究生项目，麦迪逊，威斯康星州

摘要

背景

维生素A过量会抑制骨骼矿化。补充钙（Ca）可能减轻过量膳食维生素A（VA）的负面影响。

目的

本研究探讨了高膳食钙水平对摄入不同水平膳食VA的猪的骨骼形成和生长的影响，包括美国国家研究委员会（NRC）推荐的摄入量（5-11公斤猪每公斤饲料2,200 IU VA）。

方法

猪在17天时断奶，并根据性别、体重和窝别随机分配到5个处理组（每组12头）：-VA=Ca（低VA，对照组Ca）；=VA=Ca（NRC对照组）；+VA-Ca（高VA，低Ca）；+VA=Ca（高VA，对照组Ca）；以及+VA+Ca（高VA，高Ca），持续5周。每周测量体重和饲料摄入量。使用超高效液相色谱法测定血清、肝脏和肝外组织中的VA含量。通过双能X射线吸收测定法评估股骨的骨密度（BMD）。使用线性效应混合模型比较各处理组的结果。

结果

体重增长受处理组的影响（P < 0.05），-VA=Ca和+VA+Ca组的体重增长高于+VA-Ca组（分别为0.44 ± 0.039 kg/d和0.44 ± 0.043 kg/d）。-VA=Ca和=VA=Ca组的肝脏VA含量低于0.1 μmol/g。+VA组的平均肝脏VA含量超过3.0 μmol/g，100%的+VA-Ca和+VA+Ca组以及91.7%的+VA=Ca组的空腹视黄酯占血清VA总量的5%以上，均表明存在毒性。+VA+Ca组的血浆钙和磷浓度高于所有组（P < 0.05），除了+VA=Ca组。BMD在+VA+Ca组最高（0.639 ± 0.048 g/cm2），在+VA-Ca组最低（0.354 ± 0.035 g/cm2，P < 0.0001）。

结论

按NRC推荐剂量摄入VA5周后，肝脏VA储存量不足。尽管存在VA毒性，但过量的钙仍有助于骨骼发育和体重增长。需要进一步研究以确定猪的VA需求，确保其充足性。

引言

维生素A（VA）对视力、生长、免疫和繁殖至关重要[1]。维生素A缺乏症（VAD）和过量摄入都会对哺乳动物的健康产生负面影响[1][2]。肝脏视黄醇浓度低于0.1 μmol/g表示VA缺乏[3]。维生素A过量摄入定义为肝脏VA浓度超过1.0 μmol/g，会导致毒性，其特征是儿童空腹时循环血清视黄酯（RE）占总VA的5%以上[3][4]。在美国马萨诸塞州，19-59岁人群中循环RE占总VA的95百分位数为11%，60-98岁人群中为13%[5]。在高收入国家，维生素A过量摄入通常由动物源性食品、强化膳食替代品和复合维生素的使用引起[6]。而在低收入国家，维生素A过量可能是由于多种VA干预措施（如补充剂、强化和饮食多样化）同时针对同一人群以减少VAD[6]。在一项美国成人尸体研究中，基于肝脏VA浓度超过1.0 μmol/g，维生素A过量摄入的患病率为33%；在肝脏VA浓度约为3 μmol/g时，有11.1%的个体出现星形细胞肥大[7]。 VAD会导致贫血、干眼症、肢体协调障碍以及脊髓组织病理变化，这是由于脑脊液积聚增加所致[8][9][10][11]。在一项猪的研究中，即使膳食VA含量达到建议摄入量的100倍，也不会影响生长表现[12]。维生素A过量摄入可能导致出血[13]、视力模糊、肢体协调障碍、骨折风险增加[14][15]、触觉敏感度和易怒性增强[16]以及骨骼畸形[17][18]。在大鼠中，VA摄入量增加会抑制钙（Ca）的吸收，阻碍骨骼矿化过程，最终导致生长受阻和骨折风险增加[19]。 过量的视黄酸会通过占据核视黄酸X受体来拮抗维生素D（VD）的活性，从而导致功能性VD缺乏[19]。VD的活性形式——骨化三醇会与视黄酸X受体结合，启动促进肠道钙吸收的基因转录[20]。钙与磷共同形成羟基磷灰石，为骨骼提供结构强度[20][21]。维生素A过量会改变破骨细胞和成骨细胞的基因表达，减少骨骼矿化，同时增加骨吸收以维持血浆钙浓度[22]。此外，过量的视黄酸会抑制成骨细胞基因骨保护素的表达，同时上调核因子κβ配体受体的表达，从而增加其与骨保护素的比率[23]。 横断面研究表明，过量摄入VA与骨密度（BMD）降低和骨折风险增加有关[22][24]。在人类中，以棕榈酸视黄酯形式摄入VA会降低钙的吸收，但这种影响可以通过增加VD摄入量来缓解[24]。维生素A过量摄入可能损害骨骼发育，并是骨质疏松的风险因素。增加膳食钙可能对骨骼产生复杂影响。目前尚未研究添加钙以减轻高膳食VA的负面影响的效果。本研究探讨了增加膳食钙对摄入不同水平膳食VA的猪的骨骼结果的影响。假设是增加膳食钙可以减轻维生素A过量对骨骼结果和生长的负面影响，并保持骨骼完整性。我们评估了生长情况、股骨的BMD、VA状态以及血浆中的钙和磷浓度，还有VD和甲状旁腺激素（PTH）的水平。选择猪作为研究对象是因为它们在解剖结构和生理机能上与人类相似[25]。

部分内容

猪、研究设计和饲料

所有程序均获得了威斯康星大学麦迪逊分校农业与生命科学学院动物护理和使用委员会的批准（协议A005679）。猪为杂交雌性（兰德瑞斯×大白）与杜洛克公猪在威斯康星州阿灵顿的猪研究与教学中心交配。雄性猪（n = 30）按照典型的群体管理方案进行了阉割。仔猪（n = 60）在17天时断奶，并随机分配到5个处理组（每组12头）：

饲料摄入量和体重增长

所有分配到各处理组的猪都完成了实验。直到第4和第5周，各组的平均每日饲料摄入量没有差异；+VA-Ca组的饲料摄入量低于其他组（P < 0.05（第4周），P < 0.0001（第5周）（图1A），表明低钙影响了饲料摄入量。第4周时，-VA=Ca和+VA+Ca组的饲料摄入量高于+VA=Ca组（P = 0.04，P = 0.03）。

讨论

与先前的研究相比，本研究表明，维生素A过量在慢性情况下对骨骼和生长的影响比急性或短期情况更为显著[16][17]。在本研究中，尽管有些组存在VA缺乏和毒性，但血清视黄醇和肝脏VA含量与饲料摄入量、生长和BMD无关。-VA组的血清视黄醇和肝脏VA含量极低。在=VA处理组中，只有25%的血清视黄醇水平表明存在VAD，但两组的肝脏...

作者贡献

作者的职责如下： - CBP：进行研究、分析样本、数据分析并撰写论文初稿； - CRD：协助猪的护理并监督实验室分析； - ORV：分析样本； - BMG：设计研究并监督实验室和统计分析； - JAH：进行元素分析； - BPK：进行并解释骨骼分析； - TDC：设计研究并监督猪研究与教学中心的运营和骨骼分析； - SAT：

利益冲突和资金披露

所有作者均声明与本研究资助机制无利益冲突。

数据可用性

数据将在CBP的论文所有部分发表后提供给感兴趣的各方。

资助

本研究得到了美国农业部Hatch WI1022808项目的支持（用于猪的研究和数据分析），以及美国农业部国家食品与农业研究所2022-09450项目的支持（用于矿物质分析）。

支持来源

本研究得到了美国农业部Hatch WI1022808项目的支持（用于猪的研究和数据分析），以及美国农业部国家食品与农业研究所2022-09450项目的支持（用于矿物质分析）。

利益冲突

作者声明与本研究无利益冲突。

致谢

作者感谢Nicholas Keuler在统计咨询方面的帮助，以及Jamie Reichert在组织猪研究方面的协助。