通过口服槲皮素补充剂进行免疫预处理与COVID-19 mRNA疫苗反应：一项随机、双盲、安慰剂对照试验

《The Journal of Nutrition》：Immune pre-conditioning with oral quercetin supplement and COVID-19 mRNA vaccine responses: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

槲皮素糖苷干预未显著改变老年及代谢受损人群mRNA疫苗免疫应答及不良反应（摘要分隔符

　　

高滨祥一|野垣贵人|田中爱子|西山彩英|岩见慎吾|安倍圭一|西平淳|山本拓也

日本大阪市567-0085，国立生物医学创新、健康与营养研究所，难治性疾病与免疫基因组学中心，精准免疫学实验室

摘要

背景

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染的严重后果以及疫苗反应性的一些风险因素与衰老和生活方式相关疾病（如肥胖相关糖尿病）有关。尽管接种疫苗可以降低2019冠状病毒病的症状风险，但在老年人或代谢功能受损的人群中，疫苗反应性仍然存在差异。

目的

本研究探讨了在老年人或代谢风险人群中，在接种mRNA疫苗前服用具有抗炎和抗衰老特性的生物活性化合物槲皮素苷（QG）对免疫反应的影响，主要关注免疫反应，其次关注疫苗相关反应。

方法

在这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中，参与者在接种mRNA SARS-CoV-2加强针前每天服用QG或安慰剂，持续4周。每粒QG胶囊含有280毫克±5%的QG复合物；每天服用两粒胶囊。接种疫苗后3个月评估免疫情况。线性混合效应模型分析了抗体滴度和抗原特异性T细胞活化的变化，其中组别、时间及其交互作用作为固定效应，年龄、性别和BMI作为协变量。

结果

共分析了50名参与者（QG组24人；安慰剂组26人）。两组在接种加强针后疫苗诱导的抗体反应均显著升高，其动力学和幅度相似。中和抗体滴度和刺突蛋白特异性IgG水平在两组间无显著差异。同样，刺突蛋白特异性CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应也相当。局部和全身性疫苗相关反应的频率和强度也相似。QG组的中位峰值体温略低（37.3°C vs 37.9°C），但差异不显著。

结论

口服QG补充剂并未显著改变疫苗的免疫原性或反应原性。观察到体温反应略有下降的趋势，但无统计学意义。这些发现证实QG补充剂耐受性良好，并强调了本研究的探索性质。

试验注册

2022年2月21日，注册编号：UMIN000046945。

引言

全球老年人口的快速增长增加了患严重传染病的高风险人群，这对现代医学和公共卫生构成了重大挑战（1）。2019冠状病毒病（COVID-19）大流行在老年人群中导致了极高的死亡率和严重疾病发病率（2, 3, 4, 5），表明老年人对感染的脆弱性。同样，肥胖也是高死亡率和严重疾病的风险因素，年轻人的肥胖与严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染的严重程度增加有关（6, 7）。目前，全球估计有超过25亿人肥胖或超重，这像衰老一样，对医学和公共卫生构成了重大挑战（8, 9）。

年龄和肥胖是严重疾病的危险因素，这表明老年人和肥胖者存在免疫功能障碍。在老年人和肥胖者中，先天免疫系统往往存在缺陷，导致炎症（炎症前或促炎）环境（10, 11）。这种炎症环境可能会加剧对激活先天免疫的佐剂的不良反应，或在使用mRNA疫苗时也是如此。

相反，功能性食品可以根据个人的生活方式进行调整。虽然其益处可能不如药物明显，但通过持续摄入，它们可以改善健康状况，并作为营养补充剂无缝融入饮食中。因此，功能性食品可能具有不同于药物的积极效果，例如通过预防由时间推移引起的身体状况（如生活方式相关疾病和衰老）的负面变化。其中，类黄酮因其潜在的抗炎和免疫调节特性而受到特别关注（12）。

槲皮素是一种存在于植物、植物性食品和草药中的类黄酮，如十字花科蔬菜、洋葱、绿茶和水果中（13）。它主要以苷的形式从食物中获取，其吸收效率取决于糖结合的类型和位置（13）。本研究中使用的槲皮素苷（QG）是经过酶改性的异槲皮素（EMIQ），来源于落叶树Enju（豆科植物）。这种酶改性使槲皮素高度水溶性，从而显著提高了其生物利用度（14, 15）。槲皮素能有效缓解慢性非感染性前列腺炎的疼痛（16）。QG（EMIQ）的摄入有助于缓解雪松花粉症患者的症状，一些炎症和氧化应激指标也有改善趋势（14, 15, 17）。除了高安全性外，口服给药的便利性和有效性也引起了对其临床应用的关注。特别是在COVID-19大流行期间，多项临床试验表明，槲皮素的摄入可促进症状改善并降低C反应蛋白等炎症标志物的水平（18, 19）。此外，当与抗病毒药物联合使用时，它可以加速临床恢复并促进轻度病例的病毒转阴，表明其通过先天免疫和炎症控制作为辅助治疗手段的重要性（20）。

对于传染病，接种疫苗是预防严重感染的首选策略。然而，关于槲皮素对人类疫苗反应的影响的证据有限，且没有经过系统验证的实例。

因此，这项探索性研究旨在评估4周口服QG补充剂对老年人及高体质指数（BMI）成年人接种COVID-19 mRNA疫苗后的体液和细胞免疫反应以及局部和全身性不良反应发生率的影响。

我们假设在接种疫苗前每天补充槲皮素苷会影响代谢风险老年人的免疫功能和生理反应。

研究设计

研究设计

这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究评估了槲皮素苷（QG；酶改性异槲皮素，EMIQ；San-Ei Gen F.F.I.，日本丰中）补充剂对老年人及BMI升高者接种COVID-19 mRNA疫苗后免疫反应的影响。参与者来自北海道信息大学的志愿者登记册，并经过资格筛选。主要纳入标准包括书面知情同意书和年龄≥65岁

研究设计和参与者招募

这项随机、双盲、安慰剂对照试验评估了QG摄入对COVID-19 mRNA疫苗免疫反应和不良反应的影响。共招募了64名志愿者，其中59人在预筛选后入选并随机分组。在干预和随访期间有人员退出，最终有52名参与者完成了研究，50人被纳入最终疗效分析。参与者流程总结见图1，研究时间线见

讨论

这项探索性随机试验研究了短期补充槲皮素苷（QG）是否能够调节老年人和代谢风险成人接种COVID-19 mRNA疫苗后的免疫和生理反应。

主要分析显示，QG组和安慰剂组在体液或细胞免疫反应方面无显著差异。抗体滴度和抗原特异性T细胞频率随时间的变化模式相似，组别与时间之间的交互作用也无显著差异

结论

这项探索性随机试验发现，槲皮素补充剂并未显著增强疫苗诱导的抗体或T细胞反应，表明在当前条件下，接种前四周的补充并未改变免疫原性。然而，该补充剂耐受性良好，可能适度减轻局部和全身性反应原性，这与槲皮素已知的抗炎和抗氧化特性一致。

槲皮素表现出抗炎作用

作者贡献

高滨祥一：概念构思、方法学和验证、正式分析、数据管理、初稿撰写、审稿和编辑、可视化。野垣贵人：方法学和验证、正式分析、数据管理、初稿撰写、审稿和编辑。田中爱子：资源提供、方法学和验证、正式分析、数据管理。西山彩英：方法学和验证、正式分析

伦理批准和参与同意

该研究方案和程序已获得国立生物医学研究所的机构伦理委员会的审查和批准。该研究方案和程序还获得了国立生物医学创新、健康与营养研究所（批准编号250205-03）和北海道信息大学（批准编号2021-39）的机构伦理委员会的审查和批准，并符合《赫尔辛基宣言》（1975年及后续修订版）。所有参与者

出版同意

不适用。

关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

作者声明未使用生成式AI。

资助

本工作得到了国立生物医学创新、健康与营养研究所难治性疾病与免疫基因组学中心（CiDIG）的内部研究计划以及日本学术振兴会科学研究资助（B类）（资助编号24K02498）的支持。

利益冲突

作者声明以下利益冲突：K.A.是大阪大学微生物疾病研究基金会的员工。其他作者无利益冲突。

致谢

我们感谢精准免疫学实验室成员提供的出色技术支持。