综述：肠道微生物群在调节子宫内膜异位症炎症环境中的雌激素作用：分子与病理生理学视角

《Journal of Reproductive Immunology》：The Role of Gut Microbiota in Modulating Estrogen in the Inflammatory Milieu of Endometriosis: A Molecular and Pathophysiological Perspective

本文综述了肠道菌群失调在子宫内膜异位症中通过调节雌激素代谢和炎症微环境的作用，探讨了其作为早期诊断标志物及益生菌治疗的潜在机制。

　　

胡迈拉·沙阿（Humaira Shah）|纳吉布·萨利赫（Naguib Salleh）|穆赫里·哈姆丹（Mukhri Hamdan）|内莉·吉里巴巴布（Nelli Giribabu）

马来西亚吉隆坡马来亚大学医学院妇产科

摘要

子宫内膜异位症是一种普遍存在的、依赖雌激素的慢性炎症性疾病，影响着全球数百万育龄女性。其特征是子宫内膜组织在子宫腔外生长，导致持续的炎症、疼痛和不孕。这是一种病因和发病机制尚不完全清楚的复杂疾病，由多种异常生物过程引起。其中，雌激素水平升高被认为是主要的促进因素。子宫内膜异位病灶内部的雌激素生物合成、雌激素受体和酶的异常表达以及雌激素代谢的紊乱共同促进了子宫内膜异位症的慢性炎症环境。炎症进一步维持了这些异常过程，形成了一个恶性循环。肠道微生物群的稳态已被证明是调节多种雌激素敏感性疾病中雌激素代谢和炎症的关键因素。已有研究表明肠道微生物群与子宫内膜异位症之间存在双向相互作用。本综述旨在探讨肠道菌群失调在循环雌激素水平、炎症和子宫内膜异位症中的氧化应激中的作用。了解雌激素、炎症途径与肠道微生物群之间的相互作用可能有助于通过特定的微生物和炎症生物标志物早期发现子宫内膜异位症。此外，这可能为根据个体微生物谱型和激素状态制定个性化治疗方案奠定基础，并通过指导益生菌疗法中的抗炎微生物和识别有效的益生元治疗来改善临床实践。

引言

子宫内膜异位症（EMS）是一种依赖雌激素的慢性炎症性疾病，其特征是子宫内膜腺体和基质（子宫内膜的功能层）在子宫腔外异位植入（Lin等人，2018年）。这些异位子宫内膜组织可出现在多种解剖位置，包括卵巢、子宫骶韧带、输卵管、腹膜表面、肠道和膀胱，通常分为三类：腹膜病变、卵巢病变和直肠阴道区域的深层浸润性病变。这些病变会引起持续性炎症，可能导致慢性盆腔疼痛和不孕。据报道，5-10%的育龄女性患有此病，高达80%的女性会出现盆腔疼痛，20-50%的不孕女性与此病相关（Lin等人，2018年）。目前尚无可靠的非侵入性方法来检测EMS，因为该病的表现从有症状到无症状不等，且严重程度各异。此外，EMS还与多种其他疾病的风险相关，如心脏病（Marchandot等人，2022年）、卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌（Kvaskoff等人，2020年）、过敏性疾病和自身免疫性疾病（Shigesi等人，2019年）。

关于EMS的病因有多种尚未得到证实的理论，试图将症状的严重程度与疾病阶段逻辑关联起来。这些理论包括逆流月经、良性转移、体腔化生、胚胎残留理论、子宫内膜干细胞募集理论和骨髓来源干细胞理论（Lamceva等人，2023年）。最广泛接受的理论是逆流月经理论。该理论认为，活性的月经子宫内膜碎片通过输卵管进入腹膜腔，通常通过凋亡、自噬和细胞介导的免疫作用被清除。然而，凋亡机制受损、雌激素活性过高、孕酮抵抗、免疫力下降、炎症加剧以及遗传和表观遗传因素的改变促进了这些细胞的存活和侵袭，从而导致病变进展、周期性出血、新生血管形成、神经发生和纤维化（Lamceva等人，2023年）。

本文不对这些理论进行深入探讨。然而，EMS的发生似乎是多种异常生物过程的结果。其中，活性雌激素（17β-雌二醇，E2）和雌激素受体（ERs）长期以来被认为是该疾病发生和进展的主要促进因素（Chantalat等人，2020年）。在健康女性的子宫内膜中，E2在增殖期促进上皮细胞增殖和蜕膜化，确保胚胎着床（Marquardt等人，2019年）。但在EMS患者中，E2水平高于正常值，且由于ERs和雌激素代谢酶的异常表达，E2的失活受到抑制（Mori等人，2019年）。

然而，仅将疾病归因于经典的ER介导的增殖过程而忽视其他因素是不充分的，因为该病的发生受到多种因素的调控。例如，EMS中的慢性炎症环境与E2水平升高、细胞免疫改变、炎症细胞因子表达以及氧化应激增加有关（Lin等人，2018年）。最近，肠道微生物群稳态在理解EMS中E2水平升高和炎症中的作用成为一个新的研究方向。研究表明，EMS患者的肠道微生物群组成发生改变，这可能促使了这种改变，反之亦然（Jiang等人，2021年）。

本综述主要关注肠道微生物群在维持E2水平升高和促进EMS中E2介导的炎症中的作用。本研究探讨了肠道微生物群失调与EMS中E2代谢改变和慢性炎症之间的潜在分子机制。为了提供全面的背景信息，本文还介绍了通过内源性途径的局部E2生物合成过程，以及关键酶和E2受体的差异表达及其对EMS中高雌激素环境和炎症的贡献。

方法学

使用电子数据库（包括PubMed、Scopus和Google Scholar）进行了全面的文献搜索。关键词包括“子宫内膜异位症”、“肠道微生物群”、“炎症”、“氧化应激”、“代谢组”、“雌激素组”和“雌酚组”，并使用MeSH（医学主题词）术语/同义词和布尔运算符进行组合。仅纳入了以英文发表的同行评审文章或其译文，依据其与研究主题的相关性。

雌激素：子宫内膜异位症的关键因素

升高的E2信号传导，尤其是局部代谢，以及孕酮（P4）抵抗，构成了EMS发生和进展的内分泌基础（Cornel等人，2019年）。它们通过改变多种细胞机制促进病变发展，帮助异位细胞逃避免疫清除，并加剧炎症。子宫内膜细胞依赖E2依赖性通路的持续激活和孕酮的拮抗作用来维持生存（García-Gómez等人，2019年）。总体而言，

子宫内膜异位症中的炎症概述

腹膜炎症是EMS的典型特征，会导致局部细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α）和趋化因子（如CXCL12、CXCL8、CCL2、CCL5、CCL22、CCL17）水平升高（Oal?等人，2024年）。这种炎症环境始于中性粒细胞和巨噬细胞向植入部位的募集，铁负荷、大量逆流月经、局部E2水平以及PGE2循环的加剧进一步加重了炎症（

肠道微生物群与菌群失调概述

特定环境中的微生物基因组集合称为微生物组。它包括所有活动、结构成分（如多糖、蛋白质、核酸和可转移元件）以及微生物代谢物（如毒素和信号分子），都在其环境背景下（Berg等人，2020年）。肠道微生物群（GM）是指栖息在人类胃肠道中的复杂多样的微生物群落，它在

雌酚组在健康与疾病中的作用

“雌酚组”一词指的是参与E2代谢的所有肠道细菌基因，即重新激活结合型E2、干扰游离E2的重吸收，或通过改变E2代谢发挥生物学效应。在人类雌酚组中，β-葡萄糖醛酸酶基因编码的微生物酶β-葡萄糖醛酸酶（GUS-β）存在于大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌中，后来发现该酶参与生理性的E2代谢

结论与未来方向

了解E2调节、全身炎症和肠道菌群失调之间的相互关系揭示了EMS中一个潜在的自我维持循环。菌群失调的微生物群可以影响E2代谢和炎症途径，其中升高的E2和炎症（该疾病的关键特征）又会进一步恶化肠道平衡，从而推动疾病进展。尽管基于16S rRNA的研究越来越多地支持这一GM-EMS菌群失调循环，但其对E2水平的影响仍需进一步验证

资金来源

本研究得到了马来西亚高等教育部通过基础研究资助计划（FRGS/FP011-2030/UM）的财政支持。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

未引用的参考文献

(Alashqar等人，2021年；D'afflitto等人，2022年；Da Silva等人，2022年；Mcbain和Macfarlane，1998年)

CRediT作者贡献声明

内莉·吉里巴巴布（Nelli Giribabu）：撰写——审稿与编辑、监督、资源提供、概念构思。穆赫里·哈姆丹（Mukhri Hamdan）：撰写——审稿与编辑、监督、资源提供、概念构思。纳吉布·萨利赫（Naguib Salleh）：撰写——审稿与编辑、监督、资源提供、概念构思。胡迈拉·沙阿（Humaira Shah）：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、方法学设计、数据分析、概念构思。

利益冲突声明

作者提交题为《肠道微生物群在调节子宫内膜异位症炎症环境中的雌激素作用：分子和病理生理学视角》的文章时，同意期刊的条款。该文章尚未在其他地方发表，也未被其他期刊考虑发表。文章内容已获得所有作者的批准。如果被接受，文章将以不同的形式（非英文版本）发表。