月桂酸、核糖-半胱氨酸和左旋多巴在α-突触核蛋白帕金森病果蝇模型中的比较神经化学效应及神经保护作用

《Neurochemistry International》：Comparative neurochemical and neuroprotective effects of lauric acid, ribose-cysteine, and levodopa in an α-synuclein Drosophila model of Parkinson's disease

帕金森病（PD）模型中，三种干预剂物（月桂酸、硫糖萝卜苷、左旋多巴）通过调节氧化应激、神经炎症和突触功能等机制，改善运动行为和神经保护效果，其中硫糖萝卜苷在抗氧化和抗炎方面表现更优，而左旋多巴对运动功能恢复效果显著。

　　

奥卢马约瓦·科拉沃莱·伊多武（Olumayowa Kolawole Idowu）、阿德莫拉·阿约德莱·奥雷莫苏（Ademola Ayodele Oremosu）和奥卢芬克·奥卢布索拉·多苏穆（Olufunke Olubusola Dosumu）

尼日利亚拉各斯大学医学院解剖学系

摘要

帕金森病（PD）会导致多巴胺能神经元的逐渐丧失，这通常与氧化应激、神经炎症和神经递质稳态失调有关。本研究比较了月桂酸（LA）、核糖-半胱氨酸（RC）和左旋多巴（LD）在转基因黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）模型中的神经化学效应和神经保护作用，该模型中人类α-突触核蛋白（α-syn）在多巴胺能神经元中表达。这些转基因果蝇接受了为期三周的LA、RC或LD（250毫克/千克饮食）处理，随后通过行为测试以及氧化还原状态、炎症和凋亡信号传导、神经递质水平及多巴胺能基因表达的生化与分子分析进行了评估。α-突触核蛋白的表达导致了运动行为的显著缺陷、氧化损伤、神经炎症的激活、多巴胺、GABA和谷氨酸水平的改变以及多巴脱羧酶表达的减少。与未经处理的PD果蝇相比，所有干预措施都显著改善了行为结果和氧化应激状态。在三种处理方法中，RC对总抗氧化能力和细胞活力的影响最为显著，同时还减少了脂质过氧化、TNF-α和caspase-3的活性。LD在恢复运动能力和多巴胺水平方面表现最佳，而LA和RC在减少凋亡信号传导和增强多巴胺能基因表达方面更为有效。总体而言，RC在大多数参数上比LA具有更广泛的神经化学调节作用。本研究结果表明，LA、RC和LD在α-突触核蛋白诱导的神经毒性方面具有不同但互补的神经保护作用，尤其是RC在调节与PD病理生理学相关的氧化和炎症途径方面尤为有效。

引言

帕金森病（PD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，其特征是黑质中多巴胺能神经元的选择性丧失，导致运动症状如动作迟缓、僵硬、震颤和姿势不稳，以及一系列非运动障碍（Saini等人，2024年）。PD的核心病理特征是错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）在路易小体和神经突起中的积累和聚集，从而引发一系列有害过程，包括氧化应激、线粒体功能障碍、凋亡和神经炎症（Calabresi等人，2023年）。尽管目前的药物治疗如左旋多巴（LD）可以缓解症状，但它们无法阻止或逆转神经退化（Bogetofte等人，2020年）。因此，迫切需要开发多靶点、具有神经保护作用并能够改变疾病进程的疗法，以解决PD的潜在分子机制。

过表达人类α-突触核蛋白的转基因黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）模型已成为研究PD相关分子和行为缺陷的宝贵工具。这些模型能够可靠地再现PD的关键特征，包括多巴胺能神经退化、运动障碍、寿命缩短以及α-突触核蛋白聚集的形成。例如，多巴胺能神经元中α-突触核蛋白的过表达会导致果蝇的运动能力和寿命下降，使其非常适合用于神经保护策略的临床前测试（Agostini等人，2023年）。

在候选的保护剂中，月桂酸（LA）作为一种中链饱和脂肪酸，最近受到了关注。在表达α-突触核蛋白的转基因果蝇模型中，单独使用LA或与LD联合使用均能改善运动功能、延长寿命，并减少氧化应激和神经炎症的标志物，显示出良好的治疗前景（Idowu等人，2024a）。同样，核糖-半胱氨酸（RC）作为半胱氨酸的前体，已被证明可以增强谷胱甘肽（GSH）水平、减轻氧化损伤、抑制凋亡途径并改善神经毒性动物模型中的行为结果。例如，d-核糖-l-半胱氨酸（DRLC）能够减轻锰诱导的神经毒性，保护线粒体完整性，减少caspase-3和GFAP的表达，同时逆转认知和运动缺陷（Idowu等人，2024b；Akingbade等人，2021年）。

左旋多巴（LD）仍然是PD症状治疗的金标准，可以恢复多巴胺能信号传导；然而，其长期使用受到运动障碍、氧化应激以及无法阻止神经元进行性丧失等并发症的限制（Bogetofte等人，2020年）。此外，高剂量的LD可能会在抗氧化防御机制不强的情况下加剧易感神经元的氧化损伤。基于这些观察结果，本研究使用α-突触核蛋白诱导的神经毒性转基因果蝇模型直接比较了LA和RC与LD的治疗效果。通过行为和分子标准全面评估了治疗效果。多巴胺能功能通过运动和嗅觉表现来推断。生化标志物（如总抗氧化能力（TAC）和硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）反映了氧化还原平衡和脂质过氧化情况。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生和局部caspase-3活性用于测量神经炎症和凋亡。此外，多巴胺、γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸等神经递质水平用于评估神经化学和突触平衡。同时，分析了α-突触核蛋白和GSK-3β的表达，以帮助研究人员理解治疗的分子机制。总之，这些检查使得三种药物的症状缓解和神经保护效果得以全面比较，为它们作为LD的辅助或替代品在改变PD进展方面的可行性提供了依据。

部分内容摘录

伦理声明

本研究严格遵循了科学实验中正确使用动物模型的道德标准，确保了研究伦理原则的遵守并保护了实验对象。研究方案经过了拉各斯大学医学院伦理审查委员会的评估并获得批准，批准编号为CMUL/ACUREC/03/21/837。

在转基因帕金森病果蝇模型中，LD、RC对幼虫运动能力的比较效应

与对照组相比，PD模型果蝇的所有发育阶段的幼虫运动能力均显著降低（p < 0.05）。LA、RC或LD处理显著改善了第一、第二和第三龄期幼虫的运动能力（p < 0.05）。然而，接受LD处理的幼虫的运动能力始终高于接受LA或RC处理的幼虫（p < 0.05）。在抗氧化处理中，RC产生了适度但显著的改善效果（p

讨论

在果蝇研究中，常用整个头部组织作为中枢神经系统（CNS）组织的替代品。这是因为大脑占头部神经组织的最大部分，而外周多巴胺能组织非常少（Nemat等人，2025年；Idowu等人，2026年）。利用这种转基因α-突触核蛋白帕金森病模型，本研究记录了幼虫运动能力、成年动物地趋性及嗅觉行为的显著缺陷。

CRediT作者贡献声明

奥卢马约瓦·科拉沃莱·伊多武（Olumayowa Kolawole Idowu）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、验证、软件使用、项目管理、方法论设计、实验实施、数据分析、概念构建。阿德莫拉·阿约德莱·奥雷莫苏（Ademola Ayodele Oremosu）：撰写——审阅与编辑、数据可视化、验证、监督、方法论设计、数据分析、概念构建。奥卢芬克·奥卢布索拉·多苏穆（Olufunke Olubusola Dosumu）：撰写——审阅与编辑、数据可视化、验证、监督、方法论设计、数据分析、概念构建。

资金来源

作者声明在准备本手稿过程中未收到任何资金、资助或其他形式的支持。

利益冲突声明

作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。