《Biogerontology》：Neuroendocrine-associated epigenetic factors in cellular senescence: mechanisms and therapeutic implications
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本综述深入探讨了神经内分泌系统（如下丘脑-垂体-肾上腺轴）与表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）如何协同调控细胞衰老。文章系统阐述了这种交互作用如何通过影响衰老相关分泌表型（SASP）和染色质重塑，驱动年龄相关疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病）的发生发展，并展望了靶向这些通路的精准医学策略（如DNMT抑制剂、HDAC抑制剂）在延缓衰老和延长健康寿命方面的潜力。
摘要
衰老是一个导致组织和细胞功能逐渐下降的生物过程，其根源在于随时间累积的分子损伤。细胞衰老则是一种稳定的细胞状态，其特点是不可逆的细胞周期停滞，并伴随着独特的分子、表观遗传和分泌改变。值得注意的是，神经内分泌信号和表观遗传调控在控制衰老和细胞衰老中具有重要影响。作为神经内分泌系统的一部分，下丘脑-垂体-肾上腺轴和胰岛素样生长因子-1介导了应激反应、昼夜节律调节和体内平衡。特别地，激素水平的波动，包括升高的糖皮质激素水平和降低的IGF-1水平，会导致慢性炎症、组织功能障碍和修复机制受损，从而加速衰老。这些激素变化影响了表观基因组功能，并通过染色质重塑、组蛋白修饰和DNA甲基化破坏基因表达，加速衰老。因此，神经内分泌失衡和表观遗传漂变是调控衰老的主要因素。激素调节联合表观遗传治疗，如DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可能为延缓衰老和延长寿命提供有效途径。
引言
衰老是一个动态的、时间依赖性的过程，其特征是体能逐渐丧失和细胞损伤的积累。随着机体维持稳态的能力逐步下降，其对许多衰老相关疾病的易感性和脆弱性增加，例如免疫系统疾病、代谢紊乱、心血管疾病、神经退行性疾病和肌肉骨骼疾病。在衰老的众多标志中，细胞衰老被特别确定为衰老和年龄相关疾病发展的一个重要来源。细胞衰老是一种由多种内部、外部或发育信号触发的稳定的细胞周期停滞状态，与DNA损伤、端粒损耗和染色质重塑等多种应激源有关。
神经内分泌系统和表观遗传机制之间的相互作用在衰老和相关疾病中的作用日益受到关注。神经内分泌系统，包括下丘脑-垂体轴、外周内分泌腺和中枢神经系统，对于维持稳态至关重要，因为它控制免疫功能、应激反应、代谢活动和昼夜节律。它利用激素来调节应激和修复途径，从而影响细胞衰老。具体来说，糖皮质激素和IGF-1是衰老过程中的两个重要激素调节因子。相对降低的IGF-1会导致组织再生减少、肌肉萎缩和认知衰退，导致年龄相关疾病。另一方面，HPA轴的失调导致糖皮质激素（如皮质醇）随着年龄增长而升高，从而引发炎症加剧、免疫反应受损和神经退行性变。
表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑，是衰老和细胞衰老的已知标志。它们对于维持细胞身份和调控基因至关重要。环境因素，如饮食、压力和毒素，会对表观基因组产生显著影响。衰老和衰老细胞表现出显著的表观遗传改变，例如肿瘤抑制基因的启动子特异性高甲基化和全局DNA低甲基化，这些改变会破坏转录并导致基因组不稳定。此外，表观遗传失调是神经内分泌衰老的一个重要因素，因为与激素受体和神经递质相关的基因的DNA甲基化变化会干扰神经内分泌信号传导。
细胞衰老
细胞衰老代表了一种应激诱导的细胞程序，其特征是不可逆的细胞周期停滞，以及染色质重塑和获得衰老相关分泌表型，从而影响组织衰老和功能障碍。细胞衰老激活后，衰老细胞会释放多种细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶，导致衰老相关分泌表型的出现。SASP因子通过促进炎症和维持衰老状态来影响附近组织。虽然受调控的衰老支持组织修复和重塑，但SASP衍生的趋化因子也会招募免疫细胞（如巨噬细胞）进行清除。然而，随着衰老、免疫功能障碍或辐射等应激源的出现，衰老细胞可能会持续存在，导致慢性SASP释放、组织损伤和器官功能障碍，从而显著促进年龄相关退行性疾病的发生。
细胞衰老的类型
文档中概述了三种主要的细胞衰老类型，这在一幅图示中得到了总结。该图说明了三种主要的细胞衰老类型——复制性衰老、癌基因诱导衰老和应激诱导衰老及其相关的诱导因素，包括端粒损耗、癌基因信号传导以及内部或外部应激源。应激诱导衰老涵盖了多种内在和外在刺激，包括氧化应激、DNA损伤、发育信号、辐射和化疗药物。
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复制性衰老：复制性衰老是由细胞分裂过程中进行性的端粒缩短引起的，这会阻止细胞周期并引发DNA损伤反应。当前研究强调了端粒R环和DNA修复在此过程中的作用。复制应激也已被证明在衰老中发挥普遍作用。
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应激诱导早熟性衰老：SIPS描述了在增殖细胞中过早出现的衰老，其特征模拟了复制性衰老，由长期暴露于亚细胞毒性应激引发。它可由重复、非致死剂量的不同应激源在初级和永生化细胞中诱导，并且通常比正常衰老发生在更低的群体倍增次数时。慢性氧化应激是这一早衰过程的主要原因。
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癌基因诱导衰老：OIS是一种强大的肿瘤抑制机制，通过停止细胞周期生长来响应癌基因的激活。其更广泛的功能包括触发免疫反应和影响周围微环境。与复制性和应激诱导衰老类似，OIS的特征是不可逆的生长停滞、DNA损伤、细胞增大、活性氧升高、SA-β-半乳糖苷酶活性以及p21/WAF1/CIP1和p16INK4a的上调。
衰老标志物
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p16INK4a：p16INK4a是细胞衰老的一个众所周知的标志物。衰老诱导会导致p16INK4a表达显著上调，通过阻断细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6，导致细胞周期停滞在G1期，从而通过阻止视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化来维持衰老表型。p16INK4a表达会随着机体衰老而升高，并在多种组织中积累。
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p21：细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21/CIP1/WAF1主要由肿瘤抑制因子p53控制。它在响应多种应激源（如氧化应激、DNA损伤和端粒损耗）而引发细胞衰老中起着关键作用。最近的研究强调了其在年龄相关组织功能障碍中的重要性。
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SA-β-gal：衰老相关β-半乳糖苷酶是细胞衰老的常用生物标志物，尤其是在衰老背景下。其特征是在pH 6.0时可检测到β-半乳糖苷酶活性，这是由于衰老细胞中溶酶体β-半乳糖苷酶含量增加所致。
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SASP：衰老相关分泌表型是衰老细胞的标志，显著影响衰老过程。衰老细胞保持代谢活跃，并分泌多种炎症细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子。这种分泌组会导致组织功能障碍、慢性全身性炎症以及年龄相关疾病的发生或进展。SASP因子可以通过旁分泌信号将衰老传播给邻近的健康细胞，从而放大组织损伤。
衰老的神经内分泌调控
神经内分泌-免疫轴是一个重要的整合系统，协调免疫、内分泌和神经系统之间的通讯，以维持生理稳态。NEI轴失调会导致慢性炎症，这是癌症、代谢综合征、心血管疾病和神经退行性疾病等年龄相关疾病的一个因素。衰老与整个NEI轴的信号传导变化有关，例如神经免疫通讯减少、损害免疫调节的内分泌失衡以及HPA轴功能受损。重要的信号分子，包括激素、神经递质和细胞因子，会影响对细胞衰老至关重要的通路，特别是NF-κB和mTOR信号传导，并调节免疫细胞活性。
HPA轴和激素调节因子参与衰老调控
位于核心的HPA轴在衰老和细胞衰老的神经内分泌控制中发挥作用。随着年龄增长，HPA轴变得失调，表现为皮质醇分泌增加和糖皮质激素受体反馈敏感性降低。压力释放的糖皮质激素皮质醇通过阻断DNA信号通路和增强应激来促进细胞衰老。最近的研究工作强调，皮质醇通过糖皮质激素受体激活人成纤维细胞中的SASP来促进衰老。
另一方面，雌激素具有抗衰老和保护特性，特别是在骨骼、神经元和心脏中。其高抗氧化特性主要依赖于其增加端粒酶活性和调节线粒体功能的能力。另一种激素是褪黑激素，它是松果体的主要产物，与衰老调节密切相关。褪黑激素作为强大的自由基清除剂，促进DNA修复，提高线粒体效率，并防止p53和NF-κB等衰老相关通路的激活。
生长激素及其下游效应因子IGF-1在衰老和衰老中扮演着复杂且情境依赖的角色。通常，GH和IGF-1在年轻成年人中促进组织生长、伤口愈合和细胞增殖。然而，GH/IGF-1信号传导的过度激活与寿命缩短和癌症风险增加有关，这可能是由于自噬减少和代谢活动增加所致。相反，GH缺陷的动物模型表现出更长的寿命和延迟的衰老，突出了降低GH/IGF-1信号传导对延长寿命的益处。
昼夜节律与衰老
昼夜节律为生物体提供了一种适应性方式，使其生理功能、细胞活动和行为模式与规律的24小时光暗周期同步。核心时钟基因不仅控制它们自身在24小时周期内的表达水平，而且还作为参与众多过程的其他许多基因的转录因子。通过神经和激素信号，下丘脑视交叉上核中央时钟同步不同组织中的外周时钟。
长寿与昼夜节律调节之间存在明确的联系。研究表明，热量限制可以恢复老年小鼠的昼夜节律，重编程肝脏代谢，改善线粒体功能，并降低衰老标志物。此外，衰老已被证明会损害线粒体节律性并增加氧化应激，这表明对代谢基因表达有下游影响。昼夜节律失调通过改变衰老细胞的表观遗传景观（改变DNA甲基化和组蛋白标记）来改变基因表达和维持基因组稳定性的两个关键机制。
衰老中的表观遗传机制
表观遗传修饰在很大程度上调控着衰老，这些是可遗传的基因表达变化，不涉及DNA序列的改变。这些改变包括染色质重塑、组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA活性。当衰老开始并持续时，这些过程共同协调基因组的动态重编程。
DNA甲基化与表观遗传时钟
DNA甲基化是导致控制衰老的不同机制的主要表观遗传修饰之一。DNA甲基化过程通常导致转录抑制。在衰老和衰老过程中，常观察到细胞周期调控基因（如CDKN2A）启动子处的位点特异性高甲基化与全局DNA低甲基化同时发生。表观遗传时钟的出现极大地提高了对生物衰老的科学理解。Horvath时钟是最流行的模型之一，它使用整个基因组353个CpG位点的甲基化水平来计算生物年龄。该时钟的变化，即表观遗传年龄加速，可归因于环境暴露或疾病风险。最近的进展改进了表观遗传时钟以用于特定用途。重要的是，针对表观遗传变化的药物或生活方式干预可能为防止衰老和促进健康衰老提供新途径。
组蛋白修饰
组蛋白修饰是组蛋白蛋白的共价翻译后修饰，由染色质修饰酶控制，这些酶添加或移除特定的残基。这些修饰通过改变DNA与组蛋白或组蛋白彼此之间的相互作用来影响染色质结构。在衰老大脑中，发现组蛋白乙酰化和甲基化之间存在显著关联。
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组蛋白乙酰化：组蛋白去乙酰化酶-4是一种具有多种细胞功能的蛋白质，在癌基因诱导和复制诱导的衰老中均下调。HDAC4的敲除通过上调衰老相关基因和提高SA-β-半乳糖苷酶活性，导致经过设计以避免衰老的BJ/hTERT/Ras/E1A细胞发生衰老。相反，在另一项研究中，破坏组蛋白乙酰转移酶p300延缓了成纤维细胞的复制性衰老，并减少了DNA损伤指标。
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组蛋白甲基化：将甲基基团添加到组蛋白赖氨酸或精氨酸残基的过程影响基因表达，称为组蛋白甲基化。这些不同的甲基化状态使基因调控更加复杂。组蛋白甲基化对于控制衰老过程中的基因表达和染色质结构至关重要。特定的甲基化标记，如组蛋白H3赖氨酸4三甲基化和赖氨酸27三甲基化，与转录激活和抑制有关。随着年龄增长，这些组蛋白标记的全局变化已被证明会导致参与应激反应、DNA修复和炎症通路的基因表达差异。此外，衰老还与调节组蛋白甲基化的酶的表达或活性改变有关。
衰老相关的染色质改变和组蛋白修饰酶
真核染色质有两种类型：松弛且具有转录活性的常染色质，以及紧凑且转录沉默的异染色质。在人类、秀丽隐杆线虫和酿酒酵母等生物体中，衰老与异染色质丢失有关，这会导致不适当的基因激活。维尔纳综合征和哈钦森-吉尔福德早衰症等早衰病症中也可见异染色质结构的破坏。此外，持续的DNA损伤导致衰老细胞产生更少的组蛋白和更低的伴侣蛋白水平，从而导致染色质混乱。组蛋白修饰通过改变染色质结构来控制基因表达。组蛋白乙酰转移酶通过向组蛋白添加乙酰基来松弛染色质并增加转录；组蛋白去乙酰化酶则具有相反的作用。根据位置和甲基化程度，赖氨酸或精氨酸残基的甲基化可以增加或减少基因表达。
衰老相关异染色质灶
SAHFs是衰老人二倍体成纤维细胞特有的致密染色质结构，富含异染色质标记。它们的形成受衰老触发因素和细胞类型的影响。SAHF的形成在癌基因诱导衰老中通常很显著，而在端粒缩短或DNA损伤诱导的复制性衰老中SAHF的存在则减少。相反，染色质结构变得平滑，NOTCH诱导衰老中的SAHF形成减少。此外，SAHF的形成因细胞类型而异。p16-RB通路是SAHF的关键调节因子，促进SAHF的形成。JMJD3和BRG1等蛋白质与RB相互作用以改变SAHF动态。在NIS中，NOTCH信号抑制SAHF完整性所必需的结构成分HMGA1，导致SAHF形成减少。而在OIS中，阻断NOTCH信号则促进SAHF的形成。
