《npj Dementia》：White matter aging across the lifespan in Down syndrome: developmental origins, Alzheimer's disease progression, and therapeutic implications
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本综述系统梳理了唐氏综合征（DS）患者贯穿一生的白质（WM）病理演变及其与阿尔茨海默病（AD）的关联。文章综合了神经病理、神经影像、分子及体液生物标志物等多维度证据，指出由21号染色体三体导致的白质功能障碍（尤其少突胶质细胞（OL）成熟缺陷）是DS认知衰退的核心机制，超越了淀粉样蛋白（Aβ）驱动的传统视角，为理解DS相关AD（DSAD）提供了新框架，并揭示了白质作为生物标志物和治疗靶点的重要潜力。
发育起始与年龄相关的白质病理：来自体内和神经病理学研究的证据
唐氏综合征（DS）中的白质异常始于发育早期并随年龄加剧，提示其具有神经发育起源，并在整个生命周期中呈现加速退化的漫长轨迹。
神经病理学——脑组织研究
在发育阶段，研究表明DS胎儿和婴儿的海马体存在髓鞘形成延迟和减少，髓鞘碱性蛋白（MBP）染色强度较低，尤其是在海马门区。这种髓鞘形成缺陷并非纯粹的神经退行性变，而是根植于早期神经发育差异的终生脆弱性。对儿童脑组织的经典染色（如Klüver-Barrera染色）也证实了髓鞘形成延迟。
在衰老过程中，几乎所有完全型21三体的DS成年人都会发展出AD的标志性病理，包括淀粉样斑块和神经原纤维缠结。理解这些AD病理如何与白质病理共同演变，是阐明DS衰老和AD机制的关键缺口。
神经影像学研究
神经影像技术为DS白质在发育、衰老和AD相关阶段的改变提供了无创的洞察。
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2000-2015年的研究：早期结构MRI发现，DS成年人的胼胝体（CC）和海马体体积较小，且CC体积（尤其是后部）随年龄减少，这与认知表现相关。扩散加权成像揭示了额叶及额顶叶联合区白质微结构（如部分各向异性（FA）降低）的特异性改变。
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2015年后的研究——束特异性与领域聚焦调查：研究进一步明确了白质退化的束特异性模式。在“衰老唐氏综合征神经退行性变”（NiAD）队列中，年龄相关的FA降低在DS中主要见于额叶、左侧弓状束等区域，并与语义流畅性相关。同时，淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）负担与大多数联合通路的平均扩散率（MD）呈正相关，与FA呈负相关，尤其在双侧枕叶、顶叶和前额叶白质以及胼胝体膝部。灰白质组织对比度（GWC）研究显示，DS成年人GWC普遍降低，尤其是在额叶和颞叶皮层，这可能反映了皮层-白质边界组织特性的改变。
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2020年代的神经影像学研究——结构与微结构方法：研究记录了从认知稳定的DS到DSAD患者中，胼胝体和扣带束的进行性恶化。白质高信号（WMH）体积随年龄增加，并在35岁左右呈现非线性拐点，与淀粉样蛋白病理增加的时间点一致。WMH负担与神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、磷酸化tau和神经丝轻链（NfL）等血浆生物标志物浓度升高相关，提示白质异常促进了神经炎症和下游AD病理生理过程。微结构分析进一步表明，FA下降和扩散率增加影响了大钳/小钳、扣带束、下纵束（ILF）、钩束（UF）和前丘脑辐射（ATR）等，这些变化甚至在明显痴呆前即可检测到。
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运动和 cerebellar 通路的新发现：除了认知回路，近期证据强调了运动和脑干小脑通路的退化。研究发现小脑、脑干和皮质脊髓束（包括脑桥小脑纤维）的体积减少和FA降低。步态变异性与ILF、上纵束（SLF）、下额枕束（IFOF）和皮质脊髓束（CST）的微结构变化直接相关，表明白质退化超出了认知相关环路，延伸至感觉运动和适应功能。
与Aβ和tau病理相关的白质退化
越来越多的证据表明，AD相关过程在DS的白质脆弱性中扮演着重要角色，尽管它并非唯一的驱动因素。
多项影像学研究显示，DS中较高的PET淀粉样蛋白负荷与MRI显示的白质完整性破坏显著相关。例如，MD与全局淀粉样蛋白负担呈正相关，而FA（尤其在额叶和小钳区域）与淀粉样蛋白沉积呈负相关。结构性连接组分析表明，淀粉样蛋白阳性个体的白质连接在边缘系统、额叶和皮层下网络中广泛减少。纵向研究进一步证实，较高的PET淀粉样蛋白中心值与广泛联合束和连合束中较低的FA及较高的MD、RD、DA相关。
同时，tau病理也可能与白质病理和认知结局联系更紧密。血浆生物标志物研究表明，WMH负担通过神经炎症（GFAP）直接和间接地与磷酸化tau-217（p-tau217）相关联，并预测了更高的NfL水平。这些发现强调了将tau整合到DS白质退化的多模态模型中的必要性。
白质退化的认知相关性
DS中的白质退化已被越来越多地认为是认知障碍的重要贡献者。
扩散加权成像研究发现了白质微结构与认知表现之间的关联。FA与语义流畅性在广泛的额叶白质束、胼胝体和弓状束中呈正相关。较低的FA值与更差的简短实践测试（BPT）表现相关，特别是在小钳、前扣带束、前丘脑辐射和钩束。对于情景记忆，FA在ILF和SLF中与之显著相关，而MD与之呈负相关。步态变异性——作为功能移动性的指标——与ILF、SLF、IFOF和CST中降低的FA和升高的MD显著相关。
网络分析揭示了与认知相关的白质连接变化的分布式模式。淀粉样蛋白PET阳性且认知加速下降的DS个体，在边缘系统、额叶和皮层下网络（包括与苍白球、尾状核和扣带皮层的连接）中表现出显著降低的白质连接性。
多项研究表明，白质退化随着AD进展和认知衰退而加重。WMH负担在认知稳定（CS）< DS轻度认知障碍（MCI-DS）< 可能AD痴呆 < 明确AD痴呆的组别中呈单调增加。扩散指标（平均FA降低，MD、RD、DA升高）在整个临床谱系中也有所体现，并且扣带束-扣带回和小钳中的扩散指标与记忆分数和反应时间显著相关。
与白质退化相关的液体生物标志物
脑脊液（CSF）和血浆生物标志物已成为追踪DS疾病进展的重要工具，它们不仅反映皮层淀粉样蛋白和tau病理，也与结构性白质变化相关。
其中，神经丝轻链（NfL）作为一个有前途的标记物脱颖而出。在DS中，血浆NfL能很好地区分无症状DS、前驱期AD和AD痴呆，其基线水平升高增加了临床进展的风险，并且随时间推移而上升。WMH负担与CSF Aβ42/Aβ40比率呈负相关，与CSF pTau181、NfL、GFAP和YKL-40呈正相关，其中NfL是预测总WMH负担的独立预测因子。
血浆NfL与白质微结构存在广泛关联。较高的血浆NfL水平与主要神经束（包括胼胝体、扣带束、ILF、皮质纹状体和皮质丘脑通路）中较高的扩散率（MD、RD、DA）和较低的FA值显著相关，表明NfL升高对应于轴突完整性受损、组织密度降低和髓鞘形成障碍。
这些汇聚的发现强调了多模态液体生物标志物（尤其是NfL、pTau217和GFAP）如何捕捉白质损伤的互补方面，连接了沿DS-AD连续谱展开的血管、胶质和神经退行性过程。
白质退化的神经生物学和分子基础
脑血管对白质退化的贡献
脑血管异常可能是DS白质病理的一个潜在因素。动脉自旋标记MRI研究表明DS伴随年龄和痴呆出现脑低灌注。DS成年人比晚发型AD（LOAD）患者表现出更广泛和严重的脑淀粉样血管病（CAA），并且在尸检中发现显著的微出血。虽然CAA主要影响皮层和软脑膜血管，但穿透小动脉的受累仍会损害邻近白质的灌注，间接导致白质低灌注和退化。
少突胶质细胞在白质退化中的作用
髓鞘由少突胶质细胞（OL）产生，有令人信服的证据表明OL可能是DS个体中观察到的发育和年龄相关白质退化的主要贡献者。来自21号染色体的OLIG2过表达已成为DS中OL祖细胞动力学和胶质细胞命运改变的关键驱动因素。
发育研究表明，DS胎儿和成人大脑中髓鞘相关基因（如MBP、CNP、MAG）表达较低。在Ts65Dn小鼠模型中，胼胝体中髓鞘化轴突较少，髓鞘更薄，导致传导速度延迟。DS来源的人类神经祖细胞（HNPs）表现出过早的OL定向、增殖减少以及与OLIG2表达升高相关的钾通道KCNA3下调。在DS类器官和小鼠嵌合体模型中，OLIG2过表达促进了γ-氨基丁酸能中间神经元的过度产生，并驱动祖细胞谱系向OL和中间神经元命运发展。
少突胶质细胞祖细胞衰老的证据及其功能后果
转录组和染色质可及性研究在Ts65Dn小鼠的三体性OL祖细胞（OPCs）中发现了广泛的改变，包括免疫激活通路上调、衰老相关分泌表型（SASP）基因富集以及促进炎症反应的转录因子基序可及性增加。组织学分析证实了OPCs中衰老标记物的升高。尽管OPC增殖和丰度减少，但成熟OL数量和MBP表达未变，表明衰老主要损害祖细胞更新而非成年期的髓鞘维持。行为测试将这些细胞变化与认知缺陷联系起来。当使用非瑟酮（一种senolytic黄酮）减少OPC衰老时，可以恢复核纤层蛋白B1和OPC增殖，并挽救三体小鼠的联想学习缺陷。
白质退化的其他因素：APOE、性别和睡眠
载脂蛋白E（APOE）基因型对DS白质变化的影响似乎有限，但ε4携带者可能在颞叶表现出更大的WMH体积。性别特异性模式证据有限，总体白质负担可能相当，但男性在枕叶的WMH体积可能更大。睡眠障碍在DS中很常见，并与神经退行性风险相关。研究发现，中年DS成年人的睡眠时间减少、睡眠效率差、入睡后觉醒时间（WASO）较长和夜间运动较多，与ILF和SLF中较低的FA和较高的MD一致相关，提示慢性睡眠中断可能加速白质神经退行性变。
白质退化作为DSAD的生物标志物和治疗靶点
DS相关AD中的白质退化表现出独特的空间和时间特征，支持其作为早期检测的生物标志物和治疗干预靶点。神经影像学研究显示，白质微结构衰退（表现为FA降低，MD、RD、DA升高）出现在痴呆发病之前。涉及上纵束和下纵束、胼胝体和扣带束的区域模式与认知测量结果一致。当与液体和分子生物标志物（如血浆NfL）结合时，白质成像的诊断潜力得到增强。白质成像指标，特别是束特异性FA和WMH负担，适合作为临床试验的结果指标。
临床和转化意义
对DS白质退化（特别是在AD背景下）的新兴理解具有重要的临床和转化意义。少突胶质细胞功能障碍、髓鞘丢失、炎症和细胞衰老参与白质退化，突出了多个治疗切入点。潜在策略包括旨在增强OL存活和促进髓鞘再生的髓鞘修复方法、对抗与白质损伤相关的神经免疫激活的抗炎干预，以及针对衰老细胞的senolytic疗法。将白质完整性测量整合到DS患者的常规临床评估和临床试验设计中，可以为疾病监测和治疗效果评估提供客观指标。
