《Molecular Psychiatry》：Myelin dysfunction in autism spectrum disorder: insights into core symptoms and mechanisms of brain development
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本文综述了自闭症谱系障碍 (ASD) 中少突胶质细胞和髓鞘的关键作用。传统上ASD研究聚焦于神经元，但新证据表明，表达大多数高置信度ASD (hc-ASD) 基因的胶质细胞同样关键。本文整合了人体影像学、尸检以及啮齿类动物模型研究，系统地揭示了ASD个体普遍存在的白质发育和完整性损伤，尤其是在与社会性、刻板行为和决策相关的大脑区域。异常髓鞘化直接影响这些核心行为特征，并会改变中枢神经系统结构和兴奋/抑制平衡。理解少突胶质细胞功能与ASD病理生理学之间的相互作用，或将为恢复白质完整性和改善功能预后的靶向治疗策略提供信息。
引言：超越神经元的视角
自闭症谱系障碍是一种复杂的神经发育状况，其特征是社交互动与沟通障碍以及限制性重复行为模式。尽管病因涉及遗传与环境因素的复杂组合，但越来越多的证据指向胶质细胞，特别是少突胶质细胞的重要作用。
引人注目的是，大多数高置信度ASD基因在胶质细胞中均有表达。这些基因调控着从细胞增殖到髓鞘生长等一系列关键细胞过程。
白质与髓鞘缺陷：来自人体的证据
神经影像学和尸检研究一致表明，ASD个体的白质发育存在广泛异常。这些异常在患儿6个月大时即可被观察到，与ASD临床症状的出现时间平行。尤为重要的是，与社会认知、刻板行为和决策相关的脑区，如前额叶皮层、眶额皮层和前扣带皮层，其白质信号异常、髓鞘化轴突密度降低、轴突直径变细且轨迹异质性增加。值得注意的是，短程连接轴突的髓鞘厚度存在缺陷。
一项尸检质谱分析发现，ASD患者前额叶皮层中与髓鞘相关的关键蛋白，如MBP、MAG、MOG和PLP的表达降低了约35%，而小脑中这些蛋白却增加了约20%，提示了髓鞘功能障碍的区域特异性。
啮齿类动物模型的佐证
多种模拟ASD核心症状（如社交淡漠、刻板行为）的啮齿类动物模型，均显示出少突胶质细胞发育和髓鞘化的异常。例如，BTBR小鼠在出生后表现出少突胶质前体细胞密度降低，但随后出现髓鞘化提前。而Fmr1基因敲除小鼠则表现出少突胶质前体细胞生成减少、髓鞘化延迟以及髓鞘变薄。
转录组学分析发现，多种ASD小鼠模型共享一个与少突胶质细胞成熟和髓鞘化相关的基因表达特征。对多个ASD模型的突触蛋白质组学研究也显示，髓鞘相关蛋白水平降低。
机制关联：从髓鞘异常到核心症状与大脑结构
髓鞘异常如何导致ASD的核心症状？研究表明，异常的髓鞘化会深刻影响社会行为和限制性/重复性行为。此外，少突胶质细胞发育的扰动会直接改变中枢神经系统结构。
髓鞘不仅是神经冲动的“绝缘层”，还在调节神经回路兴奋/抑制平衡中扮演关键角色。少突胶质细胞和其前体细胞通过与中间神经元的双向通讯，参与调节皮层网络的同步化振荡，这对于信息处理和高级认知功能至关重要。ASD中观察到的少突胶质细胞功能紊乱可能通过破坏这种精细调节，导致神经回路功能障碍，进而表现为社会认知缺陷和刻板行为。
结论与未来展望
这篇综述强调，少突胶质细胞和髓鞘功能障碍是ASD病理生理学的一个核心组成部分。人体研究和动物模型证据共同表明，白质异常并非ASD的次要后果，而是可能直接促成了核心症状的产生。这些发现将研究视角从神经元扩展到胶质细胞，并为ASD的病理机制提供了一个新的框架。
深入理解少突胶质细胞功能与ASD之间的相互作用，有望催生新的治疗策略。未来研究可以探索通过促进髓鞘修复或调节少突胶质细胞功能来改善ASD患者神经回路功能和临床症状的可能性，为这一复杂疾病开辟新的干预途径。
