《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Multicenter Validation of a RAR-Based Nomogram for Predicting Postoperative Progression in HBV-Related Hepatocellular Carcinoma
编辑推荐：
本论文基于多中心临床数据，首次验证了红细胞分布宽度-白蛋白比值（RAR）作为预测乙型肝炎病毒相关肝细胞癌（HBV-HCC）患者术后无进展生存期（PFS）独立生物标志物的价值，并构建了整合RAR的个体化预后列线图，为术后风险分层与精准管理提供了实用工具。
引言
肝细胞癌（HCC）是全球范围内最普遍且致命的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率持续上升，构成了重大的公共卫生挑战。在中国，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是HCC的主要致病原因，占据了大多数病例。尽管近年来在局部和全身治疗方面取得了实质性进展，但手术切除仍然是HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）患者最有效的治愈性方案。然而，即使进行标准化手术管理，术后肿瘤复发和疾病进展仍然非常频繁，是获得长期生存的主要障碍。既往证据表明，高达70%的患者在五年内出现复发，这凸显了对可靠预后指标的需求，以识别高复发风险个体并优化随访策略。
现有的许多常规生物标志物仍有明显的局限性。炎症标志物如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR）虽然与临床结局相关，但由于潜在肝硬化影响、研究间最佳截断值不一致以及人群异质性等原因，其预测性能并不稳定。此外，最广泛使用的肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP），其敏感性和特异性不足。对于早期肿瘤（<3cm），AFP的敏感性可低至25%，并且在活动性肝炎或丙氨酸氨基转移酶（ALT）急剧升高时常见假阳性升高；值得注意的是，约有40%的HCC患者AFP水平正常。
越来越多的证据强调了全身炎症和营养状况在HCC发生和发展中的关键作用。血液学和生化生物标志物因其廉价、易获取和可重复性而受到越来越多的关注。红细胞分布宽度（RDW）是常规测量的参数，代表红细胞大小异质性，已被证明与恶性肿瘤中的全身炎症和氧化应激有关。血清白蛋白（ALB）是反映肝脏合成功能和营养储备的经典指标，同时也反映了宿主的炎症和免疫状态。RDW与ALB的比值（RAR）整合了炎症和营养两个维度，最近已成为一种新型的基于炎症的预后标志物，并在多种癌症中显示出预后相关性。
然而，RAR是否能预测接受手术治疗的HBV-HCC患者的无进展生存期（PFS）仍不清楚。本研究首次系统性地评估了RAR在手术治疗的HBV-HCC患者中的预后影响，并开发了一个基于RAR的列线图，用于个体化预测术后进展风险。
材料与方法
本研究是一项多中心回顾性队列研究，纳入了2012年1月至2022年12月在中国三家三级医院接受手术治疗的HBV-HCC患者。纳入标准包括：（1）通过增强计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或组织病理学检查确诊为HCC；（2）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性超过六个月；（3）初次诊断前未接受过抗肿瘤治疗。排除标准包括其他病毒性肝炎、患有其他癌症以及临床信息不完整或随访数据缺失。
最终，来自解放军联勤保障部队第九○○医院（900H）的601例合格患者被随机分配到训练集（n=421）和内部验证集（n=180）。来自福建医科大学附属协和医院（FJMUUH）和中山大学附属第一医院（FAHSYSU）的另外410例患者构成了外部验证队列。无进展生存期（PFS）定义为从手术治疗日期到首次记录肿瘤复发、放射学或临床疾病进展或任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
通过受试者工作特征（ROC）曲线分析检验RAR对PFS的预后能力。使用限制性立方样条（RCS）函数进一步探索RAR水平与进展风险之间的非线性关系。在单变量Cox回归分析中识别的潜在预测因子被纳入多变量Cox回归模型，以筛选独立的预后因素。这些变量随后被整合到在训练队列中构建的列线图中。模型的性能在内部和外部验证集中进行了验证。通过绘制1年、2年和3年的ROC曲线量化模型的区分能力，而校准图则用于比较预测结果与实际结果的一致性。临床价值进一步通过决策曲线分析（DCA）进行评估。
结果
本研究共回顾性分析了1011例接受手术治疗的HBV-HCC患者。
ROC曲线分析表明，RAR预测术后PFS的曲线下面积（AUC）为0.662。RCS分析进一步揭示了RAR与复发或进展风险之间的非线性关联，显示随着RAR值升高，风险逐渐增加，并在较高水平趋于稳定。
在单变量Cox回归中，年龄、RAR、甲胎蛋白（AFP）、最大肿瘤直径、门静脉癌栓（PVTT）和TNM分期均与术后PFS显著相关。多变量调整后，RAR仍是一个强且独立的预后指标（风险比[HR]=4.40，95%置信区间[CI]：1.74-11.12）。AFP（HR=1.23）、肿瘤大小（HR=1.06）和PVTT（HR=1.27）也保持了独立的显著性。术后复发风险随着TNM分期进展而逐步增加。
来自多变量Cox模型的独立预后因素——RAR、AFP、最大肿瘤直径、PVTT和TNM分期——被整合以构建术后列线图。该列线图在训练、内部验证和外部验证队列中均显示出良好的区分度、优秀的校准能力以及一致的净临床获益。该RAR基础列线图被实施为一个在线交互式工具，临床医生可以输入患者特定的临床变量，以实时获得个体化的PFS概率预测。
讨论
本研究首次确立了RAR对HBV-HCC患者术后PFS的独立预后价值，并基于此标志物构建了一个经过验证的用于个体化风险评估的列线图。较高的RAR值始终与不良的PFS结果相关。升高的RAR可能代表了一个以炎症和氧化应激为主的全身环境，这种环境促进了残留肿瘤细胞的持续存在和免疫逃逸。与NLR、PLR或预后营养指数（PNI）等传统炎症或营养相关指数相比，RAR在临床应用方面具有独特的优势。传统的标志物主要捕捉免疫细胞比率或营养状况，但不能完全反映肝脏功能储备或氧化应激状态。相比之下，RAR整合了这些生理维度，提供了对全身代谢状态更全面的评估。
除了RAR，该列线图还纳入了AFP、最大肿瘤直径、PVTT和TNM分期以提高预测准确性。升高的血清AFP水平通常预示着更具生物学侵袭性的HCC。直径超过5cm的肿瘤与显著更差的HCC预后相关。PVTT的存在标志着疾病进入晚期阶段。更高的TNM分期通常反映了更强的肿瘤侵袭性和更大的转移倾向。将这些临床变量与RAR结合，使得列线图能够更精确地捕捉到全面的疾病负荷和术后进展风险。
尽管如此，本研究存在一些局限性。首先，部分患者不完整的随访数据可能导致了对进展事件的低估。其次，回顾性设计引入了固有的选择偏倚，限制了结果的普适性，有待前瞻性研究进一步验证。第三，仅评估了基线RAR，无法进行随时间变化的纵向评估。
结论
RAR是一种易于获取且具有成本效益的实验室指标，源自常规检测，能独立预测HBV-HCC患者的术后肿瘤进展风险。基于RAR的列线图展现了稳健的预测性能，为个体化术后风险评估提供了有效工具。由于其简便易行，该模型可被纳入术后监测流程，以支持基于风险调整的临床管理。未来需要前瞻性研究进一步验证其临床效用，并阐明RAR与肿瘤进展相关的生物学机制。
