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代谢紊乱与神经退行性疾病的关系及胰岛素抵抗-SIRT1崩溃轴的提出，揭示胰岛素抵抗导致SIRT1活性下降，引发线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症，最终造成神经元丢失。整合代谢调控与神经保护机制是未来研究重点。
阿内里·沙阿（Anery Shah）| 高拉夫·多希（Gaurav Doshi）
印度孟买-400056，SVKM的Bhanuben Nanavati药学院药理学系
摘要
2型糖尿病、肥胖症和代谢综合征等代谢性疾病在全球范围内正在增加，同时神经退行性疾病也在增加，然而目前仍缺乏一个将系统性代谢功能障碍与神经元逐渐丧失联系起来的统一生物学框架。现有的模型仍然零散，主要关注特定疾病的机制，而不是大脑共同的代谢脆弱性。在这里，我们提出了一个胰岛素抵抗-Sirtuin 1崩溃轴作为神经退行性疾病的统一代谢范式。在这个框架中，慢性胰岛素抵抗会导致神经元中的Sirtuin 1活性下降，从而损害细胞能量感知、应激适应和炎症控制。Sirtuin 1的功能障碍是一个关键的代谢调节器，它将胰岛素抵抗与线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症联系起来。这一范式将神经退行性病变重新定义为全脑范围的代谢失败，对于使用胰岛素敏感化、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸+恢复和生活方式调整等已经临床可用的策略进行早期诊断和治疗干预具有重要意义。
引言
全球代谢性疾病（特别是2型糖尿病（T2DM）、肥胖症和代谢综合征）的激增与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的发病率上升密切相关。虽然历史上这些疾病被视为不同的疾病，但越来越多的分子和临床证据表明，代谢功能障碍可能会使神经系统容易发生退化（Agarwal等人，2024年）。在各种代谢紊乱中，胰岛素抵抗（IR）作为T2DM的标志，已成为神经退行性过程的共同上游触发因素。胰岛素在大脑中的作用不仅限于维持葡萄糖稳态，它还作为一种神经营养因子，通过胰岛素受体底物（IRS）-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信号通路来调节突触可塑性、神经元存活、线粒体生物能量和记忆形成（Kellar和Craft，2020年）。在胰岛素抵抗的情况下，这种神经营养信号传导受损，导致神经元葡萄糖摄取不足、线粒体功能障碍、三磷酸腺苷（ATP）生成减少以及对抗氧化和代谢压力的能力下降（Alves等人，2021年）。慢性高血糖和血脂异常通过引发全身炎症、内皮功能障碍和血脑屏障（BBB）破坏，进一步加剧神经元损伤，促进炎症介质、内毒素和免疫细胞的渗透，从而加剧神经炎症、蛋白质错误折叠和突触功能障碍（González等人，2023年）。最近的研究表明，Sirtuin 1（SIRT1）是一种依赖NAD+的去乙酰化酶，是代谢-神经退行性相互作用的 master 调节器，整合了细胞代谢、线粒体健康、氧化应激防御、炎症和蛋白质稳态（Chen等人，2023年）。在老化或代谢受损的大脑中，SIRT1的表达和活性下降，导致线粒体生物发生失败、活性氧（ROS）积累以及AD、PD、HD和ALS中共同的炎症小体通路激活（Manjula等人，2021年）。最近的临床前和转化研究证实了SIRT1的神经保护作用及其对抗神经退行性病理的能力（Zhu等人，2025年）。尽管有大量研究将个别代谢紊乱或神经退行性机制联系起来，但尚未有全面的综合研究将SIRT1功能障碍定位为同步不同病理级联的代谢时钟，形成IR→SIRT1崩溃→神经退行性轴（Fang等人，2021年）。这一概念模型解释了受损的胰岛素信号传导如何引发一系列代谢和分子紊乱，最终导致多种神经退行性疾病的神经元丧失（Thapa等人，2025年）。在接下来的部分中，我们将详细探讨胰岛素抵抗及相关代谢压力如何下调SIRT1、损害线粒体和氧化还原稳态、触发神经炎症、破坏蛋白质稳态，并加速神经退行性疾病的发病和进展，为治疗干预和未来研究提供框架。尽管许多综述描述了代谢功能障碍（如胰岛素抵抗）、氧化应激、炎症和神经退行性病变之间的联系，但SIRT1作为连接代谢疾病和神经退行性病理的中心分子节点的整合作用尚未得到充分阐述。在这里，我们提出了一个IR-SIRT1崩溃-神经退行性轴作为将系统性代谢功能障碍与渐进性神经元退化联系起来的统一代谢框架。
章节摘录
神经元中的经典胰岛素信号通路
在神经元中，IRS-1/PI3K/Akt通路的激活对于调节葡萄糖利用、突触可塑性、神经元存活以及对氧化和代谢压力的抵抗至关重要（Zheng和Wang，2021年）。在胰岛素抵抗条件下，IRS-1磷酸化受损会抑制PI3K/Akt活性，从而减少神经元对葡萄糖的利用和生物能量能力（Ramasubbu和Devi Rajeswari，2023年）。慢性炎症会促进神经元中抑制性IRS-1磷酸化，进一步增强这种效应
中枢神经系统（CNS）中胰岛素抵抗的机制基础
中枢神经系统（CNS）中的胰岛素抵抗源于系统性代谢功能障碍对脆弱神经组织的影响。外周因素，包括慢性高胰岛素血症，会减少胰岛素通过血脑屏障（BBB）的转运，并使神经元和胶质细胞的胰岛素受体脱敏（Yaribeygi等人，2023年）。慢性炎症通过抑制性IRS磷酸化使胰岛素受体与下游信号传导脱钩，从而加重中枢胰岛素抵抗（Vinuesa等人，2021年）。脂毒性和糖毒性也会加剧这种情况
Sirtuin家族：核蛋白、胞质蛋白和线粒体亚型
Sirtuins是一类依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的去乙酰化酶和腺苷二磷酸（ADP）-核糖转移酶，它们通过连接转录和翻译后程序来调节细胞能量平衡（Bursch等人，2024年；Carafa等人，2016年）。在哺乳动物中发现的七种sirtuins（SIRT1–SIRT7）的亚细胞定位和底物特异性使它们具有独特性。主要位于细胞核中
IR-SIRT1崩溃在神经退行性轴中的作用
胰岛素抵抗（IR）通过NAD+的耗竭启动一系列代谢级联反应，抑制神经元中的SIRT1表达和活性，从而损害SIRT1的NAD+依赖的去乙酰化功能（Razick等人，2023年）。与胰岛素抵抗相关的NAD+代谢和SIRT1信号传导缺陷发生在早期，先于突触功能障碍和神经元丧失。SIRT1信号传导的崩溃触发了一系列分子级联效应，包括线粒体碎片化、氧化应激受损等
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是最常见且致残性最强的神经退行性痴呆症，其特征是认知和功能逐渐下降，严重影响独立生活能力（Scheltens等人，2021年）。组织病理学上，AD表现为广泛的神经元丧失、突触退化和反应性胶质增生，海马体、杏仁核和大脑皮层受累明显。虽然遗传因素（如APP、Presenilin-1/PSEN2突变）在某些病例中起作用，但它们仅占少数
将胰岛素抵抗与神经退行性病变联系起来的共同代谢特征
在各种神经退行性疾病中，一组共同的病理特征将系统性代谢功能障碍与渐进性神经元衰竭联系起来。经典的蛋白质病变，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的SOD1/TDP-43/FUS、帕金森病（PD）中的α-突触核蛋白（α-synuclein）、亨廷顿病（HD）中的mHTT，以及阿尔茨海默病（AD）中的淀粉样β蛋白（amyloid-β）和P-tau蛋白，都可以与线粒体膜和质量控制系统相互作用，导致异常的裂解-融合动态、线粒体吞噬作用受损和持续的活性氧（ROS）积累
治疗意义和转化进展
针对胰岛素抵抗（IR）已成为一种有吸引力的疾病修饰策略，因为它在驱动线粒体功能障碍、神经炎症和突触失败方面处于上游位置。临床和临床前研究表明，鼻内注射胰岛素可以增强中枢胰岛素信号传导，恢复IRS-1/PI3K/Akt活性，改善大脑葡萄糖代谢，并改善AD患者的认知缺陷，证明了绕过外周胰岛素抵抗并直接干预的可行性
未来方向
尽管有大量证据表明胰岛素抵抗与神经退行性疾病之间存在关联，但关键问题是确定因果关系而非相关性，特别是胰岛素抵抗是否可以直接引发神经退行性病变，或者主要是加速已存在的病理过程。新兴数据表明，代谢功能障碍可能早在经典神经病理学出现之前几十年就已经存在，这引发了关于生命早期胰岛素抵抗如何使大脑易感于疾病的重要问题
结论
胰岛素抵抗（IR）是一个重要的代谢节点，与2型糖尿病（T2DM）和代谢综合征的增加有关。IR会破坏神经元的胰岛素信号传导，导致大脑能量短缺，表现为线粒体减少、氧化应激增加、持续神经炎症、线粒体功能障碍和神经营养因子下降。NAD+-SIRT1的失调是协调这些过程的关键分子中心。这些发现有助于我们摆脱仅关注晚期症状的方法
缩写
ABAD – 淀粉样β-结合酒精脱氢酶
AD – 阿尔茨海默病
ADP – 腺苷二磷酸
AGEs – 高级糖基化终产物
Akt – 蛋白激酶B
ALS – 肌萎缩侧索硬化症
AMPK – AMP激活的蛋白激酶
AMPA – α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸
APP – 淀粉样前体蛋白
ATP – 三磷酸腺苷
BBB – 血脑屏障
BDNF – 脑源性神经营养因子
BACE1 – β-位点淀粉样前体蛋白切割酶1
Ca2? – 钙离子
CD38 –
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本手稿在审稿过程中未收到任何资助
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AS和GD在概念化和手稿起草方面做出了平等的贡献。GD在重新定义概念化和完成初稿方面也发挥了同等作用
致谢
我们感谢Shivam Patil对手稿的精心修改
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作
