《Behavioural Brain Research》：Binge-like eating in early adolescence induces glial changes and dopaminergic dysregulation linked to risk-taking behaviors in rats
编辑推荐：
青少年期间歇性暴食诱导伏隔核及中前额叶皮层星形胶质细胞活化、多巴胺信号异常，并伴随焦虑样行为降低和冒险样行为增强，揭示发育关键期神经炎症与奖赏调控系统的关联性。
JL Dolores-SanJuan|O Jaimes|P de Gortari|E Alvarez-Salas
分子神经生理学实验室，拉蒙·德拉富恩特·穆尼兹国家精神病学研究所神经科学研究部
摘要
间歇性接触美味食物是暴食（BE）行为发展的风险因素，其特征是快速摄入大量食物并感到失控。暴食障碍通常在青春期出现，常常伴随神经心理变化，包括焦虑和冲动性。这些精神疾病与胶质细胞反应性和多巴胺能功能障碍有关，然而青少年暴食对多巴胺靶脑区（如伏隔核（NAc）壳层和内侧前额叶皮层（mPFC）的炎症标志物的影响，以及其与冒险行为的关系，仍很大程度上尚未被探索。我们通过提供间歇性接触美味食物的方式，让青春期前的雄性大鼠经历了四个暴食周期；使用高架迷宫在五周内每周评估其类似焦虑和冒险/冲动的行为。到第三个暴食周期时，大鼠表现出明显的暴食行为，焦虑减轻，而冒险/冲动行为增加。这些变化与小胶质细胞反应性、星形胶质细胞数量减少以及NAc和mPFC中的反应性星形胶质细胞有关。暴食大鼠还表现出多巴胺能信号传导受损，表现为这两个区域的多巴胺受体2型密度降低。多巴胺及其代谢物水平的变化表明NAc中的多巴胺释放增加，而mPFC中的多巴胺释放减少。综合这些发现，表明青少年暴食会引发关键奖励和控制相关脑区的胶质细胞反应性和多巴胺能紊乱，同时伴随类似焦虑和冒险/冲动的行为变化。在关键的发育期间发生这些改变可能会增加对以抑制控制受损为特征的精神疾病的易感性，包括物质使用障碍和注意力缺陷/多动障碍。
引言
暴食（BE）是全球青少年中最常见的饮食障碍之一，尤其在超重或肥胖人群中发病率较高[1]、[2]、[3]。其特征是在短时间内反复出现过度进食的情况，通常涉及高能量和/或非常美味的食物[4]、[5]。这些不适应的饮食模式经常在青春期出现，这是大脑发育和神经可塑性的关键时期，并与增加的神经心理变化（导致过度进食）、焦虑和冲动性增加有关[2]、[6]。
证据表明，暴食及相关行为是由中边缘多巴胺能系统的失调引起的，该系统包括从腹侧被盖区（VTA）到伏隔核（NAc）和内侧前额叶皮层（mPFC）的投射。这一神经回路介导奖励处理和动机驱动，其功能障碍与冲动性、强迫性进食和决策能力受损有关[7]、[8]、[9]。值得注意的是，青春期也是对奖励刺激敏感度增强的时期，在此阶段反复接触美味食物可能会引起多巴胺能信号传导和行为的长期改变[10]、[11]。伏隔核壳层在处理奖励刺激中起重要作用，该核内的多巴胺能信号传导变化与大鼠的暴食行为有关[7]。我们对mPFC的边缘区域感兴趣，因为它在奖励学习和反应执行中起作用[12]；此外，这是暴食倾向大鼠中神经元激活最高的亚区域[13]。此外，对这些区域的深部脑刺激可以减少大鼠的暴食行为[14]、[15]。
除了神经回路的变化外，最近的研究还强调了神经炎症在暴食障碍病理生理学中的作用。富含脂肪和糖的饮食会促进神经炎症反应，而多巴胺能系统特别容易受到这种促氧化微环境的影响[16]、[17]。间歇性接触高脂饮食（HFD）会在成年雌性小鼠中引发VTA炎症和暴食行为[18]。神经炎症的特点是胶质细胞激活和促炎细胞因子水平升高——包括白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[19]、[20]。特别是，NAc的炎症与情绪障碍有关[21]，并可能导致暴食障碍中常见的冒险/冲动和类似焦虑的行为[22]。
尽管越来越多的证据表明暴食与成人的多巴胺能功能障碍和炎症有关，但目前尚不清楚青春期暴食行为是否会引发中边缘区域的炎症标志物变化，以及这些变化是否与类似焦虑或冒险/冲动的行为有关。值得注意的是，青春期多巴胺能系统的显著变化可能导致对超加工食品的长期偏好[23]。
在这项研究中，我们探讨了间歇性接触美味食物作为暴食模型对青春期大鼠中边缘系统炎症标志物和多巴胺（DA）相关变化的影响。我们进一步研究了这些变化是否与类似焦虑和/或冒险/冲动的行为指标有关。此外，还包含了与应激反应性和代谢状态相关的外周测量数据，以提供观察到的中枢和行为结果的生理背景，目的是确定青少年暴食易感性的神经生物学特征。
方法
实验程序得到了国家精神病学研究所（INPRFM）当地动物实验伦理委员会的批准（CEI/C/004/2020），并符合墨西哥官方规范NOM-062-ZOO-1999的要求。本研究旨在使用最少数量的大鼠。实验设计的示意图如图1所示。
体重、脂肪垫和肾上腺重量
为了评估暴食方案是否引起体重和周围代谢应激相关标志物的变化，我们测量了体重变化、脂肪组织沉积、肾上腺重量和循环皮质酮水平。
在整个实验期间，暴食组和对照组大鼠的体重没有差异。双向重复测量方差分析显示时间有显著影响（F(2.64, 42.29) = 1742，p<0.001），组别之间没有影响（表1）。
暴食组大鼠的肾上腺重量显著增加
讨论
本研究表明，青春期的暴食行为会改变NAc和mPFC中的行为、多巴胺能信号传导和胶质细胞结构。尽管表现出强迫性进食行为，但暴食大鼠的体重并未增加。这一发现与先前的报告一致，即间歇性接触美味食物的大鼠体重保持稳定[13]、[24]、[38]。脂肪垫重量不变，除了BAT质量增加外，这表明可能存在代谢适应或热量补偿
资金来源
本研究得到了科学、人文、技术及创新部（SECIHTI）的支持[资助编号A1-S-27322（EAS）。
致谢
我们感谢Gilberto Matamoros博士的技术协助。
