《Behavioural Brain Research》：Modulating Glymphatic Clearance in Alzheimer’s Disease: Molecular Mechanisms, Imaging Biomarkers, and Emerging Interventions
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阿尔茨海默病（AD）中Glymphatic系统功能障碍与Aβ、tau蛋白清除机制及影像标志物研究进展，提出睡眠优化、血管风险控制、神经调控等治疗方向，需标准化生物标志物和前瞻性试验验证。
加莱布·奥里夸特（Ghaleb Oriquat）| 阿法克·马赫迪·阿里（Afaq Mahdi Ali）| 帕雷什库马尔·N·帕特尔（Pareshkumar N. Patel）| 马拉蒂·哈努曼塔亚（Malathi Hanumanthayya）| 普里雅·普里亚达尔希尼-奈亚克（Priya Priyadarshini-Nayak）| 尼拉杰·贝恩萨尔（Neeraj Bainsal）| 迪尔巴尔·乌拉兹巴耶娃（Dilbar Urazbaeva）| 穆卡亚·朱马尼亚佐娃（Mukhayya Djumaniyazova）| 阿米尔·阿尔萨尔兰·加哈里（Amir Arsalan Ghahari）
约旦安曼阿尔-阿赫利亚大学（Al-Ahliyya Amman University）霍拉尼应用科学研究中心（Hourani Center for Applied Scientific Research）联合医学科学学院（Faculty of Allied Medical Sciences）
摘要
淋巴系统支持脑脊液（CSF）和细胞间液（ISF）的交换，并有助于清除神经毒性蛋白，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白。实验模型和人类观察性研究的证据表明，淋巴系统功能障碍与阿尔茨海默病（AD）有关，尽管在人类中的因果关系尚未完全确定。本文综述了机制、生物标志物和干预措施的进展。星形胶质细胞足部水通道蛋白4（AQP4）极化的丧失与脑脊液-细胞间液交换减少以及Aβ和tau蛋白负担增加有关。其他因素，包括脑膜淋巴系统受损、血脑屏障破坏、血管脉动性改变、睡眠片段化以及血管周围结构重塑，可能在疾病早期相互作用。临床上，通过测量血管周围空间（PVS）扩大和基于扩散张量的指标（如沿血管周围空间的分析指数ALPS）可以间接反映血管周围液体的行为，但这些方法受到样本间变异性和特异性不足的限制。增强对比度的MRI技术可以更直接地探测清除过程，但仍具有侵入性，难以大规模应用。液体生物标志物，如脑脊液中的AQP4及相关转运蛋白，具有潜力，但需要在大型多中心队列中进行严格的分析验证。治疗方向包括优化睡眠和昼夜节律、控制血管风险、进行有氧运动、神经调节（如γ频率感觉刺激）以及针对AQP4锚定的分子策略，同时需注意安全性和可行性。需要标准化的生物标志物和前瞻性纵向干预试验来验证改善清除功能是否能带来持久的生物标志物变化和临床益处。
引言
全球有超过5500万人患有AD，这是一种进行性神经系统疾病，也是痴呆症的主要原因（世界卫生组织，2023年）。临床上，AD表现为记忆障碍和执行功能障碍；病理学上则表现为β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和由过度磷酸化的tau蛋白组成的神经纤维缠结。尽管在分子水平上取得了显著进展，但疾病的发生和发展机制仍不完全清楚[1]。与此同时，许多针对淀粉样蛋白和tau蛋白的临床试验仅显示出有限的临床效果，这激发了人们对可能影响蛋白质稳态和治疗反应的上游生理过程的兴趣[2]。在这种情况下，大脑清除功能受损成为一个重要的研究方向，尤其是在清除途径受损时，下游治疗可能效果不佳。过去十年中，淋巴系统成为清除大脑废物的核心模型。这个受星形胶质细胞足部水通道蛋白4（AQP4）调控的血管周围清除网络，支持脑脊液沿动脉周围空间的流入和细胞间液沿静脉周围空间的流出[3]。淋巴活动受血管脉动性、星形胶质细胞完整性、昼夜节律和睡眠的影响，在睡眠状态下效率最高[4][5]。实验模型和人类观察性研究的证据表明，淋巴系统清除功能下降与Aβ和tau蛋白负担增加、突触功能障碍及认知能力下降有关[6][7]。然而，虽然动物研究表明这种机制是合理的，并且在某些情况下清除障碍可能先于明显的蛋白质病变，但在人类中的证据主要基于相关性。因此，淋巴系统功能障碍应被视为AD病理生理学中的一个临床相关且可改变的因素，但其与疾病发生和进展的因果关系仍需通过严格的纵向研究和干预试验来验证。同时，神经影像学和液体生物标志物研究的进步使得能够评估与清除相关的指标和血管周围液体动态，为早期风险分层和基于生物标志物的干预研究提供了机会[8]。本文旨在探讨淋巴系统功能障碍是否是AD发生和进展的上游驱动因素，或者主要是已建立病理状态的下游结果。
部分内容摘要
淋巴系统生理学与废物清除机制
淋巴系统是一种复杂的脑部清除机制，通过促进脑脊液（CSF）和细胞间液（ISF）之间的交换来清除神经毒性化学物质（如tau蛋白、Aβ蛋白）和代谢废物[3]。这一机制最初由Iliff等人（2012年）在啮齿动物中阐明，依赖于动脉脉动性、星形胶质细胞足部以及血管周围空间（PVS）的结构完整性来支持脑实质内的物质运输[9]。AQP4是一种由星形胶质细胞表达的水通道蛋白，在……
阿尔茨海默病中的淋巴系统功能障碍
越来越多的证据表明，AD与淋巴系统及其下游清除途径的损伤有关，这可能导致神经毒性蛋白的积累和疾病恶化[19][26][27]。动物模型、人类尸检组织和体内成像的结果反复显示，淋巴系统异常与Aβ和tau蛋白的病理变化有关，尽管在人类中的方向性和因果关系尚未完全确定[28][29]。
通过淋巴途径清除β-淀粉样蛋白和tau蛋白
由过度磷酸化的tau蛋白形成的细胞内神经纤维缠结和细胞外的Aβ斑块是AD的两个特征性表现。淋巴系统是大脑特有的废物清除机制，对于清除这些物质至关重要。越来越多的研究表明，这些蛋白质的异常积累直接与淋巴系统清除功能受损有关，从而加速了神经退行性变过程[Iliff等人（2012年）的一项开创性研究证实了这一点……
阿尔茨海默病中的淋巴系统功能障碍诊断与生物标志物
神经影像学和液体生物标志物研究的最新进展使得能够对淋巴系统相关过程进行体内评估，并为AD的诊断提供了新的方向。由于目前常规临床成像技术无法直接观察或量化淋巴系统的清除过程，因此大多数使用的指标应被视为替代指标。这些指标通常反映血管周围液体的扩散行为、微结构变化或下游……
睡眠、昼夜节律和生活方式对淋巴系统健康的影响
睡眠和昼夜节律与淋巴系统的运作密切相关。大脑利用这种液体交换途径来清除细胞间废物，因为它缺乏其他器官系统中的传统淋巴血管系统[76]。睡眠时长和质量对维持大脑稳态至关重要，尤其是慢波（非REM）睡眠能显著改善淋巴系统的清除功能[77]。
针对淋巴系统的干预措施
针对AD的创新治疗方法越来越关注恢复内源性大脑废物清除，特别是通过淋巴系统和下游脑膜淋巴途径[18][87]。这些策略不仅针对Aβ或tau蛋白的产生和聚集，还旨在增强控制物质运输和流出的生理过程[39]。最近的临床前和早期转化研究支持多种干预方法，包括药物……
免疫疗法的协同作用
抗Aβ单克隆抗体主要通过靶点结合和免疫介导的清除作用减少淀粉样蛋白负担，但其临床效果可能受到溶解的Aβ蛋白及其与抗体结合复合物从大脑中清除不完全的限制。从清除角度出发，增强血管周围运输和下游淋巴流出可能有助于提高Aβ复合物的清除效率，从而增加净淀粉样蛋白的清除量同时减少其在大脑中的停留时间……新兴争议与知识空白
尽管我们对淋巴系统动态的理解取得了快速进展，但仍存在一些基本空白和未解决的问题。这些信息不足不仅阻碍了机制的清晰理解，也限制了将淋巴系统研究转化为AD治疗的应用。
临床意义
认识到淋巴系统功能障碍在AD发病机制中的作用为治疗干预、风险评估和临床诊断提供了新的途径。淋巴系统提供了一种多功能且可能具有预防作用的机制，特别是在AD的临床前和前驱阶段，这与传统上主要针对Aβ和tau蛋白积累的治疗目标不同[134][173][174]。
讨论
随着认识到淋巴系统和脑膜淋巴途径在清除大脑废物中的作用，AD的病理特征得到了进一步阐明，疾病模型也超越了单纯的蛋白质产生和聚集范畴[173][205]。在各种实验模型、人类成像研究和脑脊液生物标志物报告中，清除功能受损的指标始终与Aβ和tau蛋白负担增加、突触脆弱性以及认知能力下降相关[85]。然而……
结论
淋巴系统已成为研究神经退行性疾病（包括AD）的重要焦点。作为一种依赖睡眠且受星形胶质细胞调节的清除途径，它支持脑脊液和细胞间液的交换，并有助于清除Aβ蛋白、tau蛋白和其他代谢废物。在各种实验模型和人类观察性研究中，淋巴系统功能障碍始终与更高的蛋白质负担和更差的认知结果相关。然而，其在中枢神经系统疾病发病和进展中的确切因果关系仍需进一步验证。
CRediT作者贡献声明
普里雅·普里亚达尔希尼-奈亚克（Priya Priyadarshini-Nayak）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。帕雷什库马尔·N·帕特尔（Pareshkumar N. Patel）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。马拉蒂·哈努曼塔亚（Malathi Hanumanthayya）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。加莱布·奥里夸特（Ghaleb Oriquat）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。阿法克·马赫迪·阿里（Afaq Mahdi Ali）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。尼拉杰·贝恩萨尔（Neeraj Bainsal）：撰写——发表同意
不适用。
