《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Gut-liver axis drives the triple mechanism of liver inflammation-carcinogenesis: Microbial-immune-metabolic network
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肠道-肝脏轴通过微生物-免疫-代谢网络驱动肝纤维化，慢性肝损伤激活肝星状细胞（HSCs）导致病理ECM沉积。肠道菌群失调改变胆汁酸和短链脂肪酸代谢，激活Toll样受体及促炎因子（如TNF-α、IL-6），协同HSCs活化及纤维化进程。代谢重编程（如有氧糖酵解增强、脂质/氨基酸代谢紊乱）加剧肝纤维化，并可能促进向肝癌转化。治疗需整合菌群调节（如益生菌）、免疫抑制及代谢干预（如SCFA补充）。
孙远东|董晓刚|陈毅|韩建军|郭文佳
新疆医科大学附属肿瘤医院癌症研究所，中国乌鲁木齐830011
摘要
肠道-肝脏轴通过复杂的微生物-免疫-代谢网络，在驱动肝纤维化过程中起着关键作用。慢性肝损伤会激活肝星形细胞，导致病理性细胞外基质的沉积。肠道菌群失调，表现为微生物代谢物的改变和细菌的移位，显著影响这一过程。胆汁酸和短链脂肪酸的代谢，以及涉及Toll样受体和细胞因子的免疫反应，共同调控炎症和纤维化级联反应。此外，以有氧糖酵解和脂质/氨基酸代谢改变为特征的代谢重编程，进一步加剧了纤维化。尽管对这一过程的理解有所进展，但关于最佳治疗策略仍存在不确定性。新兴研究强调了靶向恢复肠道微生物群、调节免疫和进行代谢干预的潜力。本综述全面总结了目前对肠道-肝脏轴驱动的肝纤维化的认识，并对治疗机会进行了批判性分析，为研究人员和临床医生提供了有价值的见解。
引言
肝脏疾病在全球范围内表现出明显的地理异质性，其发病机制与慢性肝纤维化的进展密切相关[1]，[2]。慢性肝纤维化的主要病因包括乙型和丙型肝炎感染引起的慢性炎症、长期饮酒导致的肝损伤、与肥胖和糖尿病相关的脂肪积累、非酒精性脂肪肝病（NAFLD），以及某些药物或毒素的直接肝毒性。肝脏结构和功能的改变涉及持续的肝损伤，激活肝星形细胞（HSCs），这些细胞通过转化生长因子β（TGF-β）/Smad和Wnt/β-连环蛋白信号通路驱动病理性细胞外基质（ECM）的沉积[3]，[4]，[5]。这一过程可能导致形成一种促肿瘤微环境，其特征是代谢重编程和表观遗传学改变。鉴于肝脏是第一个接触肠道细菌产物和消化食物的器官，微生物的变化可能对肝脏健康产生深远的影响。肠道菌群失调通过肠道-肝脏轴显著调节这一进程，其中微生物代谢物和细菌的移位激活了肝脏的先天免疫[6]，[7]。开创性研究指出，胆汁酸代谢紊乱和短链脂肪酸（SCFAs）谱型的改变是肠道微生物群变化的关键结果，并驱动巨噬细胞的极化及HSCs的激活（图1）[8]，[9]，[10]，[11]。
最近的证据表明，肠道-肝脏轴是慢性肝病进展中的关键调控枢纽。该轴使微生物代谢物、分子模式和毒素持续传递到肝脏[12]，[13]。肠道屏障功能受损会触发细菌移位，激活肝脏的先天免疫和星形细胞，加速纤维化[14]，[15]。肠道菌群失调通过促炎和基因毒性化合物在纤维化恶性转化过程中驱动微环境变化，促进肿瘤的发生和发展。微生物群落、免疫系统和代谢网络之间的相互作用构成了慢性纤维化恶性转化的核心病理机制，导致从慢性炎症向恶性肿瘤的转变[16]，[17]。这一协同网络为新型干预措施提供了多靶点治疗机会。
本综述探讨了肠道、肝脏和肠道微生物群在慢性肝纤维化中的功能相互作用。通过综合临床证据，我们分析了肠道菌群失调如何破坏肠道-肝脏轴的功能，并提出了一个包含微生物、免疫和代谢成分的综合性调控网络，作为进展性肝纤维化恶性转化的关键驱动因素。
章节片段
肠道微生物群的组成和功能
人类肠道微生物群包含超过1000种细菌物种和330万个独特基因，形成了一个与其宿主共同进化的复杂生态系统[18]，[19]。从Theodor Escherich早期的培养研究到当代的多组学方法，逐渐揭示了其结构复杂性[20]。微生物群主要由Firmicutes和Bacteroidetes主导，其组成在个体间存在显著差异，受饮食、地理和宿主遗传因素的影响[21]，[22]。从NAFLD/MASH到HCC的肠道-肝脏轴的阶段特异性改变
在NAFLD及其炎症形式MASH的早期阶段，肠道-肝脏轴的紊乱就已经可以测量到。患者通常表现出微生物多样性降低，产生SCFAs的共生菌减少，而兼性病原体过度生长。这种菌群失调伴随着胆汁酸组成的改变和信号传导的变化，以及肠道通透性的增加，使得脂多糖和其他微生物相关分子进入门静脉循环[142]。肠道和肝脏免疫之间的相互作用
肠道免疫系统是一个高度专业化的防御结构，包括Peyer斑块、肠系膜淋巴结和孤立的淋巴滤泡，以及分布着功能不同的细胞群[236]，[237]。特殊的上皮内淋巴细胞如γδ T细胞和CD T细胞与CX3CR1高表达的固有层巨噬细胞及产生IgA的浆细胞合作，维持黏膜屏障的完整性[238]营养素在肝损伤中的双重作用
肝脏对营养元素的代谢反应体现了适应性生理与病理紊乱之间的复杂平衡。饱和脂肪酸通过三条机制相关的途径引发细胞损伤：IRE1α介导的内质网应激（伴随XBP1剪接）、心磷脂过氧化引起的线粒体功能障碍，以及由于v-ATP酶组装缺陷导致的溶酶体缺陷[315]，[316]，[317]，[318]。相反，Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）如DHA和EPA协调肝纤维化恶性转化的三方网络相互作用
慢性肝纤维化的进展代表了微生物群落、免疫反应和代谢重编程之间的复杂相互作用，共同驱动疾病的发生。肠道菌群失调导致肠道通透性增加，微生物产物（如LPS）进入门静脉循环，通过模式识别受体激活肝脏免疫细胞[396]，[397]，[398]。这触发了一系列促炎细胞因子的产生结论
最终，更精确的治疗方案将侧重于增加肠道益生菌的数量、纠正受损的免疫机制以及纠正异常的代谢重编程。动物实验中的临床前研究评估了新的精准方法，如使用噬菌体或工程细菌、调节代谢模式的药物和免疫靶点干预，取得了一些令人兴奋的结果，但这些结果尚未在人类身上得到验证。写作过程中关于生成式AI和AI辅助技术的声明
特此声明，本文中呈现的所有结果和分析均由作者独立完成，未使用人工智能（AI）或相关技术。我们确认数据的所有处理、解释和结论均由研究团队手动完成，确保见解和发现反映了我们在该领域的理解和专业知识。我们没有使用AI工具或算法进行数据解析或结果生成。资助
本项目得到了国家自然科学基金（NSFC编号82272101）和国家重点研发计划（编号2018YFE0126500）的支持。资助机构未参与研究的设计、数据收集与分析以及手稿的撰写。作者贡献
孙远东、陈毅和郭文佳构思并设计了本研究。孙远东、韩建军和陈毅绘制了图表，设计了手稿草稿并完成了最终版本。孙远东、陈毅和郭文佳审阅了文献并编辑了手稿草稿。郭文佳审阅了文献，准备了表格并准备了手稿草稿。董晓刚负责指导手稿修订过程，并参与了修订和质量控制利益冲突声明
韩建军报告称获得了国家重点研发计划的财务支持。韩建军还报告与山东第一医科大学附属山东肿瘤医院存在关联，包括资金资助。如果还有其他作者，他们声明没有已知的利益冲突或可能影响研究结果的个人关系。
