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伴侣分离导致加州小鼠神经免疫反应增强及焦虑行为改变，揭示社会关系破坏通过炎症介质影响健康。
陈华珍|扎卡里·韦森塞尔|悉尼·M·斯图尔特|格雷琴·N·奈|埃里卡·R·格拉珀
美国俄亥俄州立大学医学院神经科学系，哥伦布，OH 43210
摘要
社会关系的破裂日益被认为是一种强大的心理社会压力源，对身心健康有着广泛的影响。单配偶制的加州鼠（Peromyscus californicus）会形成持久的伴侣关系，并在分离时表现出痛苦，这为理解社会丧失对神经免疫系统的后果提供了一个转化模型。我们假设伴侣分离会增强神经免疫系统对系统性炎症的反应。成年雄性和雌性小鼠被分配到三种不同的饲养条件下：对照组（单独饲养）、伴侣组（配对饲养20天）或分离组（配对饲养10天后单独饲养10天）。这些小鼠接受了伴侣偏好测试和开放场地测试，并被注射生理盐水或脂多糖（LPS；1毫克/千克），随后采集组织样本。伴侣组的小鼠表现出对特定伴侣的偏好，性别和伴侣状态都独立地影响了焦虑行为：雄性小鼠的不支持性行为比雌性少，而分离组的小鼠的不支持性行为也比伴侣组少。伴侣分离还导致雄性小鼠体重减轻。LPS注射引发了强烈的神经免疫反应，包括中枢促炎细胞因子表达增加、循环皮质醇水平升高、脾脏肿大以及小胶质细胞形态变化。值得注意的是，伴侣分离加剧了LPS诱导的海马区Tnf mRNA表达，表明社会关系的破裂以特定区域的方式增强了中枢对免疫挑战的炎症反应。这些发现突显了伴侣分离对神经免疫系统的影响，并表明社会背景对大脑对系统性免疫激活的反应具有关键作用。这项工作有助于加深我们对社会丧失如何影响免疫失调的理解，并可能为缓解孤独和隔离带来的健康问题提供策略。
引言
社会联系是人类的基本需求，对心理健康和福祉至关重要。2023年，美国卫生局局长发布了一份具有里程碑意义的声明，将孤独和社会隔离宣布为公共卫生流行病，指出其在整个生命周期中对身心健康的影响（美国卫生局局长办公室，2023年）。该声明强调了迫切需要了解破裂的社会关系如何导致疾病易感性的生物学机制。
社会关系有多种形式——亲子关系、友谊和社会等级制度——但性伴侣关系和浪漫伴侣关系是最亲密且生物学意义最重大的（张，2022年）。这些关系的好处通常通过其破裂后的不良后果体现出来。社会隔离和感知到的孤独与系统性炎症（Smith等人，2020年）、心血管功能障碍（夏和李，2018年）、抑郁症风险增加（Erzen和?ikrikci，2018年）、压力相关疾病（Mushtaq等人，2014年）、寿命缩短（Beller和Wagner，2018年，Holwerda等人，2012年，Steptoe等人，2013年）以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病风险增加（ávila-Villanueva等人，2022年，Sundstr?m等人，2020年）有关。
尽管人们普遍认识到社会联系对健康的益处，但这些关系丧失如何导致健康状况恶化的相关机制仍知之甚少。人类研究受到伦理和实际限制，但实验室模型为了解介导社会行为和隔离影响的神经回路及大脑区域（如前额叶皮层、海马体和下丘脑）提供了重要见解（Cacioppo和Hawkley，2009年，Matthews和Tye，2019年，Porcelli等人，2019年）。
在非人类动物中，具有繁殖能力的配对之间的联系被称为伴侣关系。伴侣关系的特点是对熟悉伴侣的强烈偏好、分离时的痛苦以及伴侣在缓解压力方面的作用（Mason和Mendoza，1998年）。啮齿动物模型，如草原田鼠（Microtus ochragaster），在识别伴侣关系的神经生物学基础及其破裂后果方面发挥了重要作用（Grippo等人，2021年，Herschberger和Perkeybile，2022年）。基因上单配偶制的加州鼠（Peromyscus californicus）提供了一个补充模型，表现出强烈的伴侣偏好和伴侣保护行为（Gubernick和Nordby，1993年，Ribble，1991年）。重要的是，加州鼠适合实验室研究，并且在伴侣分离后表现出健康和神经变化，例如伤口愈合能力受损（Glasper和DeVries，2005年，Martin等人，2006年）、海马体树突棘密度降低以及被动应对压力的行为增加（Hyer和Glasper，2017年）。
慢性炎症是人类和动物模型中压力相关病理的关键中介因素（Gupta和Agarwal，2024年，Hassamal，2023年，Ravi等人，2021年）。已有研究表明，性别在压力诱导的炎症反应中存在差异，雌性啮齿动物表现出夸张的神经炎症反应，而雄性在长期心理社会压力后表现出增强的外周免疫激活（Bekhbat等人，2019年，Bekhbat和Neigh，2018年，Deak等人，2015年，Wellman等人，2018年）。然而，这些反应在传统实验室啮齿动物中无法通过伴侣丧失来研究。
在这项研究中，我们假设与异性伴侣的分离会在雄性和雌性加州鼠面临外源性炎症挑战时引发比单独饲养更强烈的炎症反应。通过将伴侣分离与其他社会压力源（如隔离）的影响进行比较，我们旨在深入理解亲密社会关系的破裂如何导致神经生物学上的脆弱性——鉴于孤独流行病的日益严重性，这是一个日益重要的问题。
章节摘录
动物
来自南卡罗来纳大学Peromyscus遗传资源中心的纯种雄性和雌性加州鼠被用于配对繁殖。配对小鼠被饲养在气候控制的饲养箱中（尺寸为11.5英寸×7.5英寸×5英寸），光照周期为14:10（晚上10点关灯）。小鼠可以自由获取食物和水。断奶后，后代被饲养在相同性别的双胞胎或三胞胎中，并保持不受干扰（除非
加州鼠在与异性伴侣共同饲养10天后表现出伴侣偏好
为了确定异性加州鼠在共同饲养10天后是否表现出伴侣偏好，我们使用三室装置进行了评估（图1A）。在伴侣室和陌生室中花费的时间（百分比持续时间）并未显示出性别和房间之间的显著交互作用（F(1, 23) = 0.09，p > 0.05），也未显示出性别的主效应（F(1, 23) = 0.004，p > 0.05）或房间的主效应（F(1, 23) = 2.10，p > 0.05）（图1B）。当接触区域
讨论
这项研究表明，在社会单配偶制的加州鼠中，伴侣关系的破裂会导致可测量的行为、生理和神经免疫后果。性别和伴侣状态都独立地影响了焦虑行为和神经免疫反应。雌性和分离组的小鼠分别表现出比雄性和伴侣组更多的不支持性行为。此外，与伴侣分离后，LPS注射后海马区Tnf基因的表达增强
结论与未来方向
我们的发现表明，在单配偶制啮齿动物模型中，社会关系的破裂会导致情感行为和免疫挑战下的神经免疫反应发生可测量的变化。这些结果强调了社会背景对行为和生理反应性的强大调节作用，突显了伴侣丧失作为一种生物学上相关的压力源。鉴于美国卫生局局长最近将孤独宣布为公共卫生流行病（美国卫生局局长办公室，
未引用的参考文献
Lepp?nen等人，2006年；美国卫生局局长办公室（OSG），2023年；Zhao等人，2019年。
CRediT作者贡献声明
陈华珍：撰写——初稿、可视化、实验设计。扎卡里·韦森塞尔：可视化、实验设计。悉尼·M·斯图尔特：实验设计。格雷琴·N·奈：撰写——审稿与编辑、资源获取、概念构思。埃里卡·R·格拉珀：撰写——审稿与编辑、监督、资源获取、项目管理、方法论、资金获取、数据分析、概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢Shakeera L. Walker博士和俄亥俄州立大学 ULAR在动物饲养方面的帮助。特别感谢Jessica Bontatibus提供的技术支持。该项目得到了NIH-NINDS对ERG和GNN（R01NS125589）以及ZW（3R01NS125589-04S1）的资助。
