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本研究通过整合TCGA和CGGA数据，利用xCell、CIBERSORT等算法发现血浆细胞浸润与胶质瘤预后相关。构建的15基因PCIG预后模型在训练集和验证集中均显示显著预后价值，高危组肿瘤微环境呈现炎症与免疫抑制并存的特征，并鉴定出CABP4作为关键促肿瘤因子，其沉默可抑制胶质瘤细胞增殖和转移。分层分析显示该模型在IDH/1p/19q分子亚型中均具有预测价值。
王志伟|吴浩远|谭学文|陈子文|常晨曦|张德然|杨志豪|赵冰
安徽医科大学第二附属医院神经外科，中国合肥230601
摘要
背景
胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性原发性肿瘤之一，其进展与肿瘤微环境（TME）密切相关。然而，血浆细胞浸润相关基因集（PCIG）在胶质瘤中的预后价值和生物学作用仍不甚明了。
方法
我们整合了癌症基因组图谱（TCGA）中低级别胶质瘤（LGG）和胶质母细胞瘤（GBM）的转录组数据和临床数据。使用xCell、CIBERSORT和CIBERSORT-ABS估计免疫细胞浸润情况，以识别具有预后意义的免疫亚群。将与血浆细胞评分显著相关的WGCNA模块定义为血浆细胞浸润相关模块。我们使用单变量Cox回归、LASSO回归和逐步多变量Cox回归构建了一个预后模型，并在中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）中进行了独立验证。比较了风险组之间的免疫TME特征、免疫功能状态（细胞毒性活性、检查点/耗竭和髓系免疫抑制）、基因组改变以及通路活性。进一步通过RT-qPCR、Western blotting、CCK-8增殖实验和Transwell迁移/侵袭实验评估了CABP4的作用。根据IDH状态和1p/19q缺失情况进行了亚组分析，以测试其在不同分子亚型中的稳定性。
结果
所有三种算法均一致认为血浆细胞是具有保护作用的免疫亚群，并与总体生存期延长相关。一个包含15个基因的PCIG标志物在TCGA和CGGA中均表现出强大的预测性能，并且仍然是一个独立的预后因素。高风险组表现出“炎症但免疫抑制/耗竭”的TME特征，表现为免疫抑制成分的富集以及检查点/耗竭标志物的上调。该标志物与促肿瘤通路（包括血管生成和上皮-间充质转化）的激活相关。值得注意的是，结合RiskScore和肿瘤突变负担的分层在Kaplan-Meier分析中识别出了生存最差的亚组。CABP4的敲低显著抑制了体外胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。
结论
我们开发并验证了一个新的15基因PCIG预后标志物，用于胶质瘤的风险分层，并为基于TME的治疗策略提供了理论依据。此外，CABP4在体外被证实是一个潜在的促肿瘤调节因子，需要进一步的机制和体内验证。
引言
胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。它们的高度异质性、侵袭性生长和治疗抵抗性导致患者预后极差（Jacob等人，2020年；Wen等人，2020年）。即使采用手术切除后结合放疗和化疗的多模式治疗方法，胶质母细胞瘤的中位总生存期（OS）也不到15个月，五年生存率低于5%（Laub等人，2018年；Ostrom等人，2018年）。恶性进展不仅由肿瘤内在因素驱动，还受到肿瘤微环境（TME）中复杂免疫调节网络的深刻影响（Neftel等人，2019年）。因此，深入理解TME的免疫景观对于改善风险分层和指导治疗策略至关重要。
在胶质瘤TME中，小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子（如IL-6和TGF-β）创造了一个炎症但免疫抑制的环境，从而促进肿瘤侵袭性（Lamano等人，2019年；Ye等人，2012年）。值得注意的是，B细胞和血浆细胞在肿瘤中可能发挥依赖于上下文的作用。血浆细胞可以在三级淋巴结构中通过分泌抗体参与免疫监视，从而促进抗体依赖的细胞毒性和补体激活（Meylan等人，2022年）。然而，在某些情况下，血浆细胞相关的体液调节机制可能与免疫抑制机制共存，这突显了在胶质瘤中进行系统级分析的必要性（Gao等人，2025年）。尽管人们对胶质瘤生物学中的血浆细胞越来越感兴趣，但基于血浆细胞浸润相关基因集（PCIG）的预后模型仍不完善。
目前胶质瘤的临床预后分层主要依赖于肿瘤细胞的基因组特征，如异柠檬酸脱氢酶（IDH）状态和O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化（Jia等人，2021年；Haque等人，2022年）。因此，任何具有临床意义的标志物都应在已建立的分子分层中显示出预后价值。在本研究中，我们结合免疫解卷积和加权基因共表达网络分析（WGCNA）来识别血浆细胞浸润相关模块，并开发了一个15基因的PCIG标志物。随后我们进行了IDH/1p/19q分层的生存分析，以评估其在不同分子亚型中的稳定性。为了探讨功能相关性，我们重点研究了CABP4作为该标志物的风险相关成分，并评估了其对胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭的影响。
数据来源
TCGA的RNA-seq数据
识别胶质瘤TME中具有预后意义的血浆细胞（PC）浸润
使用xCell、CIBERSORT和CIBERSORT-ABS推断TCGA训练队列中的免疫细胞浸润情况。每种方法识别的具有预后意义的免疫细胞群体分别显示在图S1（xCell）、图S2（CIBERSORT）和图S3（CIBERSORT-ABS）中。所有三种算法均一致认为血浆细胞是重要的保护性免疫亚群（图1A）。PC浸润高的患者在KM分析中表现出显著延长的OS（图1B–D，对数秩
讨论
胶质瘤的异质性和免疫抑制的肿瘤微环境（TME）是导致治疗抵抗性和临床预后不良的主要因素。尽管当前的预后模型结合了IDH状态和MGMT启动子甲基化等分子特征，能够在一定程度上对胶质瘤患者进行风险分层，但这些模型仍不足以捕捉TME中的动态变化，特别是免疫景观的复杂性。因此，迫切需要
结论
我们开发并验证了一个基于15个基因的血浆细胞浸润相关基因集（PCIG）的胶质瘤预后标志物。该模型将患者分为临床不同的风险组，并在主要分子亚型（IDH/1p/19q分层）中保持预后预测能力。CABP4被证实是一个风险相关成分和潜在的促肿瘤调节因子，需要进一步的机制和体内研究。总体而言，PCIG标志物为风险分层提供了框架
数据可用性声明
用于开发和验证基于PCIG的预后模型的所有数据均来自公开的癌症基因组资源。通过基因组数据共享（GDC）门户获取了胶质母细胞瘤（TCGA-GBM）和低级别胶质瘤（TCGA-LGG）的转录组和临床数据。外部验证队列来自中国胶质瘤基因组图谱（CGGA；数据集：mRNAseq_693），通过CGGA门户获得。
伦理声明
使用的TCGA和CGGA数据集是公开的，并已去标识化。所有原始数据均在各自机构审查委员会的批准下收集，并符合伦理指南。因此，对公共数据集的这种二次分析不需要额外的伦理批准。本研究不涉及任何动物实验或新的患者组织样本收集。
CRediT作者贡献声明
王志伟：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、验证、软件、资源、方法学、研究、正式分析、数据管理、概念化。吴浩远：撰写 – 原始草稿、资源、方法学、研究、正式分析、数据管理、概念化。谭学文：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、验证、资源、方法学、研究、正式分析、数据管理、概念化。陈子文：资助
本研究由安徽省自然科学基金（编号2208085MH220）和安徽医科大学基金会（2023xkj034）资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
