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烟草使用是精神分裂症早期死亡的首要可预防原因，现有戒烟疗法对这类患者效果不佳。本研究针对精神病谱系障碍，探讨了默认模式网络(DMN)连接与烟草使用的关系，并利用靶向DMN的经颅磁刺激(TMS)干预尼古丁渴求。结果发现，在精神病患者中，当前吸烟者的DMN连接性较低；单次间歇性θ爆发刺激(iTBS)会增加渴求，而加速、多次的连续性θ爆发刺激(cTBS)能降低渴求及DMN连接。这为开发针对精神病患者尼古丁依赖的新型干预手段提供了新靶点。
精神分裂症患者中烟草使用率高达60%以上，是普通人群的三倍，这导致他们的预期寿命比普通人群缩短约20年，烟草使用也因此成为该群体可预防的早期死亡首要原因。然而，一个令人困惑的临床现象是，目前主流的戒烟治疗方法对精神分裂症患者的疗效显著低于普通人群。数十年来，研究人员试图从成瘾相关的奖赏回路异常中寻找解释，但这一思路并未催生出更有效的戒烟疗法。这迫使我们思考：除了众所周知的奖赏环路，是否还存在一个精神分裂症特异性的脑环路，驱动着该群体极高的尼古丁使用？如果能找到并干预这个环路，我们能否为这个脆弱群体开发出更有效的戒烟方案？
近年来，脑科学研究将目光投向了大脑的“默认模式网络”(Default Mode Network, DMN)。这是一个在静息状态下高度活跃、在进行对外指向任务时活动降低的脑网络，与自我参照思维、心智游移等功能相关。在精神分裂症等精神病性障碍中，DMN常常表现出功能连接的异常（过度连接）。有趣的是，先前的小规模研究表明，在精神分裂症患者中，尼古丁的使用与DMN的组织方式有关，并且急性尼古丁摄入能够“正常化”即降低这种过度的DMN连接，而这种效应在健康对照中并未出现。这暗示尼古丁可能通过调节DMN功能来缓解精神病患者某种内在的神经功能异常，从而解释了高吸烟率的部分原因。为了验证这一假说并探索其治疗潜力，一个研究团队在《Brain Stimulation》上发表了一项开创性研究。
为了探究上述问题，研究人员综合运用了多种技术方法。首先，他们利用了一个大型横断面研究“双相-精神分裂症中间表型网络2”（B-SNIP2, n=596）的队列，通过静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)分析了DMN连接与烟草使用史的关系。其次，他们设计并实施了两项机制性经颅磁刺激(TMS)研究：一项是单次DMN靶向TMS交叉研究（n=10，受试者随机接受间歇性θ爆发刺激(iTBS)、连续性θ爆发刺激(cTBS)和伪刺激）；另一项是加速、多次DMN靶向cTBS研究（n=12，受试者在一天内接受5次cTBS）。这两项TMS研究均采用了基于个体fMRI数据定位的左顶叶DMN个性化靶点，并在刺激前后进行了神经影像学和尼古丁渴求评估。
研究结果
B-SNIP2研究：烟草使用史与精神病患者DMN连接相关
在B-SNIP2样本中，精神病患者当前使用烟草和曾有烟草使用史的比例更高。分析发现，仅在精神病组中，烟草使用史与DMN连接性存在显著关联。具体而言，当前吸烟者的DMN连接性低于既往吸烟者和从不吸烟者。此外，在精神病组中，近期（过去30天或24小时内）使用烟草也与较低的DMN连接性相关，且每日吸烟量越多，DMN连接性越低，呈现出剂量反应关系。在健康对照组中，未观察到上述关联。
单次DMN靶向TMS研究：单次iTBS增加尼古丁渴求
在这项随机对照交叉研究中，研究人员比较了靶向左侧顶叶DMN的iTBS、cTBS和伪刺激对渴求的急性影响。结果发现，治疗与时间存在显著的交互效应，iTBS显著增加了刺激后的尼古丁渴求，而cTBS与伪刺激相比则未显示出显著效应。这表明，单次具有兴奋性效应的iTBS能够急性加剧渴求。然而，单次TMS并未引起DMN靶点连接性的显著变化。
加速、多次DMN靶向cTBS研究：多次cTBS降低渴求与DMN连接
鉴于iTBS和cTBS理论上应具有相反的效应（cTBS抑制性，可能降低渴求），研究团队增加了cTBS的刺激强度（从80%主动运动阈值AMT提升至100% AMT）并在一天内进行了多次加速刺激。结果显示，每次cTBS治疗后，渴求均显著降低，且存在显著的疗程效应。更重要的是，作为靶点干预的证据，在完成全部5次cTBS治疗后的神经影像评估中，左侧顶叶DMN靶点与整个DMN网络的连接性也显著降低。这证明了多次高强度cTBS能够有效调制目标网络并减少渴求。
结论与讨论
本研究通过一系列实验，首次在大型精神病谱系队列中验证了DMN连接性与烟草使用之间存在特异性的关联，为理解该群体尼古丁高使用率提供了新的机制视角。随后，研究人员通过两项创新的TMS研究验证了“网络模型”假说：即调制DMN连接可以影响尼古丁渴求。单次兴奋性刺激(iTBS)增加渴求，而多次抑制性刺激(cTBS)则能降低渴求和DMN连接性，实现了“靶点干预”。
这项研究的意义重大。首先，它将长期以来对精神分裂症患者尼古丁使用机制的研究焦点，从传统的奖赏回路扩展到了DMN这一与疾病内在病理生理更相关的网络，为理解这种共病提供了新范式。其次，研究结果直接指出，针对DMN的神经调控（特别是多次cTBS）可能成为治疗精神病患者尼古丁依赖的一种有潜力的新方法。考虑到现有戒烟疗法对该人群效果有限，这一发现为开发首个针对精神分裂症特异性的戒烟干预手段指明了方向。
当然，研究也存在一些局限性，例如两项TMS研究的样本量较小，且多次cTBS研究缺乏伪刺激对照。未来需要在更大样本中重复验证，并比较DMN靶向TMS在精神病患者与使用尼古丁的健康对照中的效果差异，以进一步确认其特异性。此外，本研究中观察到的渴求降低效应是短暂的，要实现持久的戒烟效果，很可能需要更多疗程的TMS刺激，这也与以往TMS治疗其他疾病的研究经验一致。
尽管如此，这项研究无疑迈出了关键一步。它不仅为困扰临床数十年的难题提供了新的科学解释，更重要的是，它展示了如何将基础研究发现转化为具有明确靶点和可验证机制的干预策略。通过精准定位并调制异常的大脑网络，我们或许最终能够减轻烟草对精神分裂症这一高危人群造成的巨大健康负担，改善他们的长期预后。
