综述：范围综述：探讨肿瘤研究中的目标试验模拟方法

《Cancer Epidemiology》：Scoping review: Investigating target trial emulation approaches in oncology research

在肿瘤学中，目标试验模拟（TTE）的应用虽增加但存在局限性：94项TTE研究中，仅75.5%明确时间零点，20.8%调整患者性能状态，与对应RCT的生存结局结果一致性差（Cohen’s Kappa=0.20）。需标准化报告并优化方法以提升TTE可信度。

　　

Rahul K. Desai | Geneviève Lee | Shreya Chatterjee | Elena J. Zhou | Curtis Y.L. Yeung | Mina Tadrous | Kelvin K.W. Chan

加拿大安大略省多伦多市Sunnybrook研究所

摘要

背景

Hernán和Robins提出的目标试验模拟（TTE）框架利用观察性数据来模拟随机对照试验（RCT）。TTE在肿瘤学研究中的应用日益增多。本综述旨在描述肿瘤学TTE的特点，评估其对TTE框架的遵循情况，并评估TTE与相应RCT结果之间的一致性。

方法

我们在MEDLINE和Embase数据库中进行了全面搜索，时间范围从数据库建立至今至2025年12月25日。只有评估治疗干预措施的肿瘤学TTE符合纳入标准。我们提取了研究特征、对TTE框架的遵循情况、报告的队列特征、使用Cohen’s Kappa系数评估的TTE与特定RCT结果的一致性，以及使用Pearson相关系数评估的Ln风险比（HR）之间的相关性数据。

结果

共识别出94项研究，代表了106个独特的TTE。所有TTE都报告了治疗策略、测量的结果和数据分析计划，但只有75.5%的TTE明确指定了时间零点。此外，只有20.8%的TTE报告了患者绩效状态，以便调整混杂因素。在明确模拟已发表RCT的20个TTE中，TTE与相应RCT之间关于生存结果统计假设检验的报告结果的一致性较差到一般（Cohen’s Kappa = 0.20）。TTE与RCT的Ln HR之间的Pearson相关系数为0.44。

结论

TTE框架在肿瘤学领域的采用和遵循情况较为普遍。然而，TTE与RCT之间的一致性较差到一般，这表明在评估治疗效果时使用TTE作为RCT替代方案可能存在潜在问题，尤其是在RCT不可行的非典型情况下。一个可能的残余偏差来源是缺乏基于患者绩效状态的调整。关键肿瘤学终点报告的显著差距也带来了进一步挑战。未来的研究应继续标准化报告指南，特别是与最近发布的TARGET框架保持一致，以改进TTE在肿瘤学中的应用。

引言

建立可靠的因果推断对于确定治疗的有效性和安全性至关重要。随机对照试验（RCT）是建立因果推断的金标准[1]、[2]。RCT通过随机分配参与者来确保治疗组之间的可比性。RCT还通过在明确的时间点开始每个参与者的随访来进一步提高可比性，这与他们被随机分配到的治疗组相对应[3]。尽管这些方法学优势显著，但高昂的成本和时间限制可能导致难以设计出具有代表性样本量和足够随访期的RCT[4]、[5]、[6]。这些限制可能会降低RCT检测长期结果、小效应和罕见结果的能力[4]、[5]、[6]。 相比之下，观察性研究使用真实世界数据（RWD）来源（如电子健康记录（EHR）或患者登记系统[7]、[8]来衡量治疗效果。观察性研究的优势包括可能检测到小效应的能力、长期随访的可行性，以及由于RWD来源的可用性而带来的低成本数据收集[7]、[8]、[9]。此外，尽管观察性研究不一定具有更好的普遍性，但它们可能应用更广泛的纳入标准[10]。这些更广泛的纳入标准反过来可以提高观察性研究的普遍性。因此，这些研究有可能为临床医生、监管机构和医疗技术评估机构提供关于治疗干预措施的真实世界结果的信息[11]。然而，观察性研究更容易受到偏差和混杂因素的影响[3]、[11]、[12]。例如，当外部变量影响暴露和结果时可能产生混杂偏差，而选择偏差可能发生在研究参与者不能代表目标人群时，这可能是由于时间零点的不一致造成的[3]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]。事实上，一项关于药物治疗的观察性研究的横断面分析发现，72%的研究时间零点设定不正确，而在143项纳入的研究中只有3项充分解决了这一偏差[13]。 2016年，Hernán和Robins引入了目标试验模拟（TTE）框架，该框架旨在通过建议研究人员明确定义并模拟一个“目标试验”（即假设的RCT）来减少观察性研究中常见的方法学缺陷[3]、[16]、[17]。TTE框架的第一步是制定一个针对特定因果问题的假设RCT的方案[3]、[16]。该方案必须定义资格标准、治疗策略、治疗分配、随访期、测量的结果、因果对比策略和数据分析计划[3]、[16]。第二步是使用观察性数据来明确模拟该方案[3]、[16]。为了进一步复制RCT的特性，TTE框架建议对基线混杂因素进行统计调整，以模拟随机治疗分配[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。此外，TTE框架通过建议研究者明确定义与随访开始时间一致的时间零点、规范资格标准和治疗分配来帮助减轻不朽时间偏差[3]、[12]、[16]、[17]。 鉴于进行RCT的挑战和限制，RWD已成为理解临床实践和结果的有希望的工具。因此，利用TTE框架的观察性研究（以下简称TTE）在文献中的使用越来越普遍[18]、[19]、[20]。TTE框架利用RWD来模拟RCT，从而提高了证据的质量，并弥补了进行临床试验的固有局限性。在肿瘤学领域，这样的框架对于改进基于证据的临床实践尤为重要，因为许多肿瘤学药物是基于早期单臂临床试验获得有条件批准的。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）的新分子实体快速通道批准流程中有25%是针对肿瘤学药物的[21]。在加拿大，2018年至2021年间，94%的有条件加速药物审查通知（Notice of Compliance with conditions）是针对肿瘤学药物的[22]。肿瘤学药物的高比例有条件批准突显了需要强大的证据框架来补充和验证临床试验结果。虽然文献中有一些研究广泛探讨了TTE的特点，但没有研究专门针对肿瘤学领域[18]、[19]、[20]。因此，我们试图分析肿瘤学环境中进行的TTE的趋势和特点。本综述的目标是：（1）描述肿瘤学中TTE使用的趋势；（2）评估TTE在报告目标试验框架关键方面的连贯性；（3）比较模拟特定已发表RCT的TTE，并评估这些研究的结果一致性。

搜索

我们在MEDLINE和Embase数据库中进行了从数据库建立至今至2025年12月25日的搜索，搜索策略是与图书管理员团队协商后制定的。我们的搜索策略包括与TTE相关的肿瘤学关键词。我们完整搜索策略的详细概述见补充内容（附录e）。此外，我们还手动识别了被纳入一项系统评价和两项广泛关注TTE的综述的文章。

结果

搜索共识别出1184项独特的研究，其中94项被纳入我们的综述（图e1）。在纳入的94项研究中，57项（60.6%）发表于2024年至2025年之间（图e2）。此外，大多数TTE是在高收入地区进行的，包括美国、欧盟、加拿大、韩国、台湾和日本（表1）。

讨论

在这项研究中，我们成功描述了肿瘤学环境中TTE的当前使用情况，评估了它们对TTE框架的遵循情况，并评估了TTE与相应RCT之间的一致性。我们的发现揭示了TTE在评估肿瘤学临床效果方面的关键局限性。我们的分析揭示了三个主要发现和局限性。 首先，我们的综述发现了在报告关键患者特征和肿瘤学数据方面的不一致性。

结论

本综述研究了肿瘤学TTE的趋势和特点。虽然我们的分析显示TTE对Hernán和Robins提出的TTE框架有较高的遵循度，但也发现了关键局限性。鉴于TTE与RCT结果之间的一致性较差到一般，以及关键患者特征和肿瘤学终点的报告不足，我们应该谨慎使用TTE的结果。我们建议未来的研究：（1）评估常用的RCT终点，如无进展生存期（PFS）和总生存期（DFS）；（2）优化方法论。

CRediT作者贡献声明

Geneviève Lee：概念构思、数据管理、撰写——审阅与编辑。 Rahul K. Desai：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、可视化、软件使用、资源管理、项目协调、方法学设计、调查、数据分析、数据管理、概念构思。 Shreya Chatterjee：撰写——审阅与编辑、可视化、方法学设计、调查、数据分析、数据管理、概念构思。 Elena J. Zhou：撰写——审阅与编辑、方法学设计、调查。

作者贡献

SC、EZ、RD、GL和KC参与了工作的概念构思。SC、RD、GL、EZ参与了初稿的撰写。EZ、RD、GL、SC、CY、KC和MT对稿件进行了严格修订，并批准了最终版本。所有作者都阅读并同意了发表的稿件。

资助

本研究未获得任何资助。

利益冲突声明

不存在利益冲突。