综述：癌症与抑郁症共病中的能量稳态失调：从脑-躯体-肿瘤相互作用的角度出发

《Cancer Letters》：Dysregulated energy homeostasis at the crossroads of cancer–depression comorbidity: A brain–body–tumor interaction perspective

癌症与抑郁症共病（CDC）的机制研究：基于能量稳态失衡的三调节模型，提出脑-体-肿瘤轴的协同失调，以线粒体功能障碍为核心执行者，整合慢性炎症、神经内分泌调控及代谢重编程，提出靶向能量稳态的联合治疗策略。

　　

张梅玲|金伟琳

兰州大学第一临床医学院，中国兰州730000

摘要

癌症与抑郁症的共病（CDC）是指癌症与重度抑郁症的双向且具有临床意义的共存，这种状态特别严重，并对预后产生不利影响。与单独患有任一疾病的患者相比，CDC患者对抗癌治疗的依从性更差，生活质量更低，全因死亡率和癌症特异性死亡率均有所增加。流行病学证据表明，抑郁症可能会增加患多种癌症的风险，而癌症本身也常常引发抑郁综合征，这支持了这两种疾病之间存在相互影响的关系。在本文中，我们认为CDC不应被视为两个独立的实体，而应被视为一种系统能量稳态的紊乱。我们提出了一个脑-体-肿瘤相互作用的观点，并概述了一个三层次调节模型，该模型将中枢能量感知回路和神经内分泌控制与外周代谢分配及肿瘤微环境需求联系起来。这一模型的核心是能量稳态的失调，其中慢性压力、炎症和肿瘤负担会逐渐侵蚀大脑和身体的生物能量能力。线粒体功能障碍是这些损害的关键整合者和执行者，它将细胞ATP耗竭与全身代谢、免疫功能障碍及抑郁表型联系起来。最后，我们强调针对能量稳态的疗法，包括线粒体支持、代谢和免疫代谢重编程、基于营养或微生物组的方法以及行为干预，可能对癌症控制和情绪调节都具有双重益处。

引言

癌症与抑郁症的共病（CDC）指的是患有癌症的人同时符合抑郁症的诊断标准或表现出临床显著的抑郁症状。大规模的流行病学研究和荟萃分析表明，在疾病过程中约有20-30%的癌症患者符合这些标准[1,2]。在这种情况下，抑郁症不仅仅是对诊断的心理反应：它预示着更差的抗癌治疗依从性、更低的生活质量以及显著增加的全因死亡率和癌症特异性死亡率[3,4]。已有研究表明，既往存在或复发的抑郁症也与随后患癌症的风险增加有关，尽管效应大小较小，并且部分受到生活方式和治疗因素的干扰[[5], [6], [7]]。焦虑和与压力相关的障碍同样显示出稍高的后期癌症发病风险[8,9]。尽管关于因果关系仍存在未解决的问题以及一些相互矛盾的流行病学发现[[10], [11], [12]]，但总体证据支持癌症和抑郁症之间存在双向联系（表1）。这些发现共同表明，CDC是一个普遍存在且对预后至关重要的临床实体，应当作为独立的综合征进行研究和管理，而不仅仅是晚期疾病的附带并发症。

这种有害的共病机制尚未完全明了。现有的模型主要关注孤立的途径，如慢性炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、神经递质改变和肠道微生物群失衡。虽然这些途径是理解CDC的关键部分，但它们未能提供一个能够连贯解释CDC特征（普遍的能量缺乏、极度疲劳、情绪紊乱以及癌症恶病质的持续进展）的统一框架。本质上，我们缺乏一个能够将这些不同的途径在大脑、外周身体和局部肿瘤微环境之间联系起来的整合模型。

这种“能量耗尽”的临床观察与日益增长的病理生理学理解相一致，然而该领域仍缺乏一个能够解释能量失调如何在大脑-体-肿瘤轴上统一病理生理学的机制模型。我们提出，能量稳态的概念提供了一个这样的统一视角。临床上，抑郁症常被体验为“能量耗尽”的状态，其特征是精疲力竭、快感缺失和严重的疲劳[41]。这一临床观察与将能量稳态紊乱视为抑郁疾病核心成分的病理生理学理解相一致[42]。尽管大脑的质量很小，但它消耗了身体20%的氧气和25%的葡萄糖，因此对能量缺乏极为敏感，尤其是在前额叶皮质和海马体等情绪调节区域[43]。与此观点一致的是，最近一项在小鼠模型中的研究表明，快速抗抑郁效果与能量相关信号传导有关，表明前额叶皮质中的腺苷信号传导（细胞能量状态的经典指标）通过驱动强烈的腺苷激增来介导氯胺酮、电休克疗法和急性间歇性缺氧的抗抑郁作用[44]。

癌症本身具有高度的能量消耗特性，并且经常伴随着全身能量代谢的严重紊乱。癌症患者通常表现出代谢率的变化，既有降低也有升高，但这些变化与临床结果之间的关联并不一致[45]。体重减轻和缺乏活动可能会减少能量消耗，但在许多患者中，其他因素却朝着相反的方向作用，导致能量消耗增加。实验模型表明，随着肿瘤负担和糖酵解活动的增加，静息能量消耗（REE）每天每公斤肿瘤可增加约190-470千卡[46]。当肿瘤转移到肝脏等高度活跃的器官时，全身能量消耗可能会进一步增加[45]。肿瘤释放的乳酸被肝脏吸收并通过科里循环重新转化为葡萄糖，使总能量消耗每天每公斤肿瘤额外增加约150-230千卡[46]。因此，晚期疾病或重肿瘤负荷可能导致能量消耗远超早期阶段，使患者陷入负能量平衡状态。这种影响在癌症恶病质中最为明显，肿瘤会消耗宿主的能量和营养物质，导致体重下降、肌肉质量减少和严重疲劳[47]。

越来越多的数据表明，能量代谢的紊乱是癌症和抑郁症之间的核心生物学联系。在抑郁症中，脑成像研究显示前额叶-边缘网络等回路中的葡萄糖利用减少和代谢紊乱[48,49]，这与肿瘤中观察到的瓦尔堡型代谢转变相似。同时，癌细胞和肿瘤相关细胞中的线粒体常常出现碎片化，这种模式与慢性压力下海马体神经元中的线粒体变化非常相似[50,51]。这些发现共同支持能量稳态失衡是连接情绪症状与肿瘤行为的关键节点的观点。

在健康状态下，一个由下丘脑、神经内分泌系统和外周器官组成的严密调控网络维持能量平衡[52]，而肿瘤微环境则通过完整的代谢和免疫监视得到控制。然而，在癌症中，肿瘤微环境通过劫持代谢和抑制免疫来破坏这种平衡，从而将能量导向肿瘤生长[53]。慢性炎症介质和肿瘤来源的信号会破坏中枢调节回路，引发厌食和昼夜节律紊乱；在外周表现为恶病质、肌肉萎缩和胰岛素抵抗；在局部则进一步削弱免疫能力[53]。这些观察结果都指向能量代谢的紊乱是癌症和抑郁症之间的根本生物学联系。

因此，我们认为能量稳态的共扰可能是CDC的基础。在健康状态下，一个以下丘脑能量感知为中心的严密调控网络协调外周器官以维持能量平衡，神经内分泌信号作为中枢设定点与外周代谢反应之间的关键桥梁。在CDC中，这一协调系统变得失调。慢性炎症介质和肿瘤来源的信号会扰乱与能量相关的行为和节律的中枢调节，而外周代谢则转向低效的能量利用和资源消耗。在局部，肿瘤微环境进一步将能量重新导向肿瘤生长并削弱宿主的防御能力。通过相互作用的神经免疫代谢反馈，这些改变相互强化，导致持续的全身能量失衡状态。在接下来的部分中，我们将详细阐述我们的中枢-外周-肿瘤三层次能量稳态调节模型，探讨线粒体功能障碍及相关途径如何在这一网络中促进CDC，并讨论旨在恢复能量平衡以改善癌症和情绪结果的治疗策略。

章节摘录

能量稳态失衡与中枢-外周-肿瘤三层次调节模型

能量稳态反映了能量摄入、消耗和储存之间的动态平衡。这一平衡由一个综合网络维持，该网络连接大脑（尤其是下丘脑）与激素、细胞因子信号以及外周器官（包括肝脏、骨骼肌、脂肪组织和胰腺）。在癌症与抑郁症的共病（CDC）中，这一精细调节的系统变得失调。我们将这一框架称为中枢-外周-肿瘤三层次调节模型。

能量崩溃的核心执行者：线粒体功能障碍

在中枢-外周-肿瘤三层次调节模型中，众多上游的紊乱最终都集中在一个关键细胞器上：线粒体。作为氧化磷酸化（OXPHOS）和ATP生成的主要场所，线粒体也是钙稳态、凋亡调节和生物合成途径的关键信号中心。

机制整合：能量稳态失衡与多条途径的相互作用

如前所述，线粒体功能障碍是癌症与抑郁症共病（CDC）中全身能量崩溃的最终共同途径。然而，这种细胞灾难并非自发产生；它是由一系列上游病理信号驱动和维持的，在共病条件下这些信号会病理性地放大和交织在一起。本章将描述一组相互关联的机制——慢性炎症、神经内分泌

挑战与前景

尽管在理解癌症与抑郁症共病（CDC）方面取得了显著进展，但将能量稳态框架转化为可操作的临床实践仍然具有挑战性。本节概述了主要的机制、诊断和治疗障碍，并提出了未来研究和临床实施的综合路线图。应对这些挑战需要跨学科合作和方法上的创新。

针对能量稳态失衡的双重益处治疗策略

这一能量稳态框架提供了一个明确的治疗启示：重新平衡全身能量调节的干预措施可能同时抑制肿瘤进展并缓解抑郁症状。本章超越了仅关注肿瘤或仅关注情绪的传统范式，提出了以恢复能量平衡为中心的综合策略。这些方法旨在重新配置中枢、外周和肿瘤层面的病理能量景观。

结论

以能量稳态为中心的视角提供了一种理解癌症与抑郁症共病（CDC）的整合方式。这一框架不是将肿瘤进展和情绪紊乱视为偶然或顺序发生的并发症，而是强调它们在能量调节方面的共同系统性紊乱。在CDC中，涉及中枢能量感知、外周代谢分配和肿瘤微环境能量需求的三个层次调节网络中的功能障碍会

CRediT作者贡献声明

张梅玲：撰写——原始草稿、可视化、概念化。金伟琳：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取、概念化。

伦理批准和参与同意

不适用。

出版同意

所有作者均同意发表该手稿。

数据和材料的可用性

不适用。

临床试验编号

不适用。

资助

本工作得到了兰州大学第一医院的高层次人才引进资金的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

我们因篇幅限制而未能引用一些同事的重要工作，对此表示歉意。感谢金实验室的成员们的评论和讨论。