《Cancer Letters》：A longitudinal analysis of radiosensitizer development in cancer therapy
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放疗增敏剂的发展历史及新型靶向药物RK-33研究：系统回顾四类放疗增敏剂（基于氧/缺氧的三类及原始定义的第四类），分析肿瘤异质性对疗效的影响，探讨实时监测肿瘤氧合及血流的技术进展。
保罗·T·温纳德 | 维努·拉曼
癌症影像研究部门，拉塞尔·H·摩根放射学与放射科学系
摘要
自从放射增敏剂作为一种辅助药物被引入以增强放射治疗以来，已经过去了75年。从那时起，我们简要回顾了氧气供应和实体瘤中的缺氧如何成为定义放射增敏剂的关键因素，以及临床上为患者提供氧气以增强其对放射治疗的敏感性的努力。接下来，我们回顾了基于氧气/缺氧标准开发的三类放射增敏剂的临床应用，以及第四类符合放射增敏剂原始定义（即增强电离辐射治疗效果的药物）。我们还介绍了几种潜在未来放射增敏剂的最新临床前评估结果，包括我们对RK-33的研究，这是一种无毒的小分子RNA解旋酶DDX3抑制剂。文章还简要介绍了缺氧和肿瘤血流监测方面的进展。此外，我们讨论了实体瘤的动态异质性，这种异质性是导致使用缺氧靶向放射增敏剂进行临床试验时出现许多问题的主要原因。从这个角度来看，识别针对多功能调节因子（如DDX3）的放射增敏剂可能有助于克服肿瘤异质性，从而实现安全、有效且效果更好的放射治疗。
引言
利用放射线进行癌症治疗的系统方法在X射线被发现后不久就开始了。这里简要总结了这一历史，作为本综述的起点，为读者提供关于早期放射治疗概念如何仍然体现在现代研究和临床应用中的背景信息。例如，两个最重要的概念——“氧效应”和放射增敏作用——大约75年前被引入肿瘤放射治疗领域，并且至今仍在影响旨在提高放射治疗安全性和有效性的新方法的发展。我们将重点讨论放射增敏剂的概念及其临床应用，并分析其局限性。虽然大多数放射增敏剂及其开发仍与氧效应和克服肿瘤缺氧有关，但也有一类放射增敏剂是将传统化疗药物作为辅助剂与放射治疗结合使用。在描述了四类放射增敏剂之间的相似性和差异后，我们将介绍一些即将进入临床应用的最新临床前研究成果。接下来，我们将以RK-33为例，这是一种无毒的小分子，专门抑制RNA解旋酶DDX3，展示RK-33如何通过与放射治疗结合来增强治疗效果，通过阻断多种生存途径发挥作用。例如，RK-33通过降低肿瘤细胞的快速耗氧率和增加肿瘤内的氧气水平来减轻缺氧，体现了氧效应；同时，破坏DDX3的功能会产生比单独电离辐射更高的毒性活性氧（ROS），并损害DNA修复和自噬过程，从而降低受辐射损伤细胞的存活率。因此，针对这种多功能“主控蛋白”的方法是克服肿瘤异质性的一个有效途径。
章节摘录
起源
X射线作为诊断工具和医疗手段的使用始于伦琴1895年12月发表的论文《关于一种新型射线》之后不久。这篇论文很快被翻译成英文，并于1896年1月在《自然》杂志上发表[1]。显然，人们对使用X射线进行医学诊断的兴趣很大程度上是由于论文中附带的手部骨骼X射线图像所激发的。关于X射线用于医学诊断的首批报道出现在1896年3月的某份报告中。
输送氧气以减少肿瘤缺氧和降低放射抵抗性
“氧效应”（图1）的研究表明，缺氧细胞需要大约三倍的辐射剂量才能达到与富氧细胞相同的存活率，这一发现得到了使用哺乳动物细胞培养实验的群体测定法的基础研究的支持，并结合了生存曲线[32]。这一进展很快被多位研究人员采纳[33],[34],[35],[36],[37]，他们的结果一致显示了氧效应的增强作用。
氧模拟物
如前所述，米切尔似乎是第一个提出“放射增敏剂”这一术语的人[31]。在那篇报告中，作者强调放射增敏剂的决定性效果在于其与放射线的协同作用，至少在体外实验中是这样。然而，一旦氧效应得到证实，放射治疗的抵抗性与肿瘤缺氧联系在一起，使得氧气成为最有效的放射增敏剂。这促使人们致力于开发能够模拟氧气电子亲和性的药物。
未来方向
由于对放射增敏剂的研究非常广泛，列出所有不同类型癌症的放射增敏剂是不现实的，因此我们在这里重点介绍一些最近的进展，特别是与临床试验相关的部分。肿瘤异质性——超越缺氧
尽管这一主题超出了本综述的范围，但简要概述这一已确立的癌症特征有助于将放射增敏作用置于肿瘤生理复杂性的更大背景中。同基因癌细胞在缺氧或有氧条件下可能表现出不同的放射敏感性，这是由于染色体倍性或细胞内非蛋白质巯基含量的差异所致。
CRediT作者贡献声明
维努·拉曼：撰写——审稿与编辑、资源获取、概念构思。保罗·温纳德：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、实验研究
资助与支持
本研究得到了The Ben and Catherine IVY Foundation对VR的资助。
利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：VR拥有与RK-33相关的专利。
