《Carbohydrate Polymers》：Hybridization of polysaccharide/lipid composite-based nanovesicles for precise delivery of drug/gene/protein in immunotherapy: A promising paradigm for precision cancer therapy
扎赫拉·加塞米（Zahra Ghasemi）| 阿里·马莱基（Ali Maleki）| 拉明·萨拉米·福鲁沙尼（Ramin Sarrami Forooshani）| 法里博兹·沙里菲安贾齐克（Fariborz Sharifianjazic）| 凯特万·塔瓦马伊什维利德（Ketevan Tavamaishvilid）| 赛义德·莫尔特扎·纳吉布（Seyed Morteza Naghib）
伊朗科学技术大学化学系催化剂与有机合成研究实验室，伊朗德黑兰，邮编16846-13114
摘要 尽管免疫疗法在癌症治疗方面取得了进展，但临床成功仍受到一些挑战的阻碍，例如全身性的脱靶效应、不良事件以及低免疫反应。精准递送可以通过将免疫治疗剂靶向并控制其输送到癌组织中来解决这些问题。这种方法实现了免疫治疗剂的靶向递送和可控释放，从而提高了免疫疗法的效果。将多糖与基于脂质的纳米囊泡（简称PLVs）结合使用，已成为一种具有先进协同特性的新型递送载体。PLVs具备靶向能力、响应刺激的药物释放功能、多种形式（如水凝胶和微针），以及共封装能力。这些特性使得能够精准递送不同的免疫治疗剂，如基因、蛋白质和药物。本文概述了免疫疗法中的精准递送策略，包括靶向递送、局部递送、克服障碍、精准RNA递送、联合递送以及个性化递送方法，并首次探讨了多糖和基于脂质的纳米囊泡的特定性质及其协同效应。随后，分析了PLV系统在递送各种免疫治疗剂（基因、药物、蛋白质）方面的潜力。同时，本文还参考了临床试验和全球专利，讨论了PLV在免疫疗法发展中的当前挑战和未来方向。
引言 癌症仍然是一个严重的全球健康问题，2022年估计有2000万新病例和970万死亡病例，这凸显了有效治疗策略的迫切需求（Bray等人，2024年）。目前最常用的治疗方法，如化疗、放疗和外科手术，可以控制癌症进展并提高患者生存率（Xiong等人，2021年）。然而，这些治疗方法受到不良反应和长期治疗时间的限制（S. Zeng等人，2023年）。近年来，免疫疗法作为一种变革性方法在肿瘤学中崭露头角，利用人体免疫系统攻击和摧毁癌细胞（Dang、Kwon、Lee、Jeong和Yook，2024年；Q. Jin、Liu和Chen，2021年；Nam等人，2019年）。近年来，几种突破性的癌症免疫疗法策略已被应用，包括免疫检查点抑制疗法和癌症疫苗（Sau等人，2018年；Y. Zhang和Zhang，2020年）。然而，由于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用、脱靶效应和免疫逃逸机制，只有少数患者表现出持久的免疫反应（Tie、Tang、Wei和Wei，2022年）。精准递送作为一种先进策略，旨在通过靶向和可控的方式递送免疫治疗剂来克服这些障碍（Chao、Zhang和Zhao，2023年）。因此，精准递送能够在特定部位实现药物的靶向释放，从而减少副作用，克服障碍，并显著提高治疗效果（Maleki等人，2025年；Zhang等人，2024年）。
最近的研究主要集中在使用聚合物纳米颗粒等已知载体递送免疫治疗剂上。虽然这些研究表明了它们在免疫疗法中的有效性，但也揭示了其局限性。例如，Peng和Jia等人的研究指出了聚合物纳米颗粒在免疫疗法中的几个主要挑战，包括封装效率有限、某些情况下缺乏生物降解性、潜在的毒性、不可预测的降解动力学、治疗效果不佳以及某些纳米颗粒的生产成本较高（Jia、Wu、Xie、Yu和Chen，2025年）。在聚合物科学中最有用的策略是聚乙二醇（PEG）修饰，这主要用于延长纳米颗粒的循环时间和稳定性。然而，PEG修饰也可能导致药物泄漏到血液中，引发抗PEG抗体的产生，从而导致过敏反应和加速清除（Jia等人，2025年）。
脂质体是最常用的载体，具有易于修饰、能够封装亲水性和疏水性物质以及在mRNA递送方面的高效率等优点。然而，它们存在不稳定性、快速清除和靶向能力有限的问题（Gao等人，2019年；X. Peng等人，2024年）。研究结合脂质体和其他基于脂质的纳米囊泡的混合载体可以有效解决这些问题，为免疫疗法提供了一个强大的平台。多糖因其出色的生物相容性、内在的免疫调节特性以及形式和功能化的多样性，成为这一领域的理想候选者（Cheng等人，2023年；Mansoori-Kermani等人，2022年；Nam等人，2024年；Song等人，2019年；Wu、Hu、Yu、Hu和Xu，2023年）。此外，基于脂质的纳米囊泡（PLV）平台的使用可以解决其靶向能力不足和快速清除的问题。这些基于多糖/脂质的复合纳米囊泡由脂质载体（如脂质体和外泌体）与天然多糖（如透明质酸、壳聚糖、海藻酸和环糊精）结合而成（Pourtalebi Jahromi、Rothammer和Fuhrmann，2023年）。它们具有协同优势，包括共封装能力（Zhang等人，2023年）、优异的生物相容性（Joy等人，2023年）、可控释放（Wu等人，2023年）、响应刺激的能力以及靶向能力（Luo等人，2023年），从而实现精准递送（Ding等人，2022年；Yang等人，2024年）。
本文旨在提出一种高效且精准的癌症免疫疗法递送平台。我们首次详细介绍了PLV组分的结构/功能图，并讨论了用于开发这些平台的多糖和脂质载体的各种特性。此外，我们系统地分类了免疫疗法中的精准递送策略，包括靶向递送、局部递送、精准RNA递送、联合递送、克服障碍和个性化递送方法。本文还列出了精准递送的障碍，并提供了一组使用PLV克服这些挑战的解决方案。
首先，我们研究了各种多糖的特性，重点关注其靶向能力和对刺激的敏感性，以及基于脂质的纳米囊泡的能力。接着，我们探讨了PLVs的协同特性及其在精准递送方面的潜力。然后，我们研究了这些工程化的PLVs如何促进不同免疫治疗剂（基因、药物和蛋白质）的精准递送。此外，我们回顾了相关临床试验和全球专利。最后，我们讨论了开发用于免疫疗法的PLV的剩余挑战和未来方向（图1）。
部分摘录 先进的PLV平台及其在精准递送中的特性 用于精准递送的PLV平台可以通过策略性地组合脂质载体和多糖来设计成多种配方，每种配方都具有不同的物理化学特性和治疗应用（Joy等人，2023年；Ni等人，2023年；Xing等人，2024年）。本节强调了各种多糖和脂质纳米囊泡的关键特性、PLV设计的最新进展及其在精准递送中的应用。通过PLV实现免疫治疗剂的先进精准递送策略 PLV为各种类型的免疫疗法提供了一个多功能平台，包括疫苗和免疫检查点抑制（ICI）疗法。它们的显著特性使得能够精准递送不同的免疫治疗剂。在本节中，我们将探讨利用PLV的各种精准递送策略，包括被动和主动靶向递送、局部递送、联合递送等。PLV在免疫疗法中的临床应用 已经进行了涉及多糖和基于脂质的纳米囊泡混合物的癌症免疫疗法的专利分析和临床试验，以评估最新进展。这些分析提供了关于PLV应用和工业改进的详细见解。正如我们提到的，这些系统具有独特的特性，使其成为生物医学应用中的理想载体。这些系统的进展已在多项试验中得到报道，例如NCT03617315 精准免疫疗法的展望 我们认为，未来可以通过以下途径克服开发PLV系统的障碍和问题：
• 使用基于AI的预测模型
我们认为，利用AI驱动的模型进行高级研究可以显著改进PLV的设计，预测其免疫相互作用，并识别潜在风险，如自身免疫反应。例如，将AI辅助数据整合到纳米颗粒设计中可以预测受体表达模式和动态表型
结论 癌症免疫疗法已成为肿瘤学中的变革性方法。然而，脱靶效应和患者反应有限等挑战促使研究人员探索新的靶向和精准递送方法。这些方法旨在实现药物在特定部位和时间的靶向递送，促进可控释放，并解决有效递送这些药物所面临的挑战。混合多糖/脂质载体（PLVs）
CRediT作者贡献声明 扎赫拉·加塞米（Zahra Ghasemi）： 撰写——原始草稿、方法学、研究、数据分析、概念化。阿里·马莱基（Ali Maleki）： 撰写——审阅与编辑、验证、监督、研究、概念化。拉明·萨拉米·福鲁沙尼（Ramin Sarrami Forooshani）： 监督、项目管理、研究、概念化。法里博兹·沙里菲安贾齐克（Fariborz Sharifianjazic）： 撰写——审阅与编辑、验证、监督、项目管理、概念化。凯特万·塔瓦马伊什维利德（Ketevan Tavamaishvilid）： 撰写——审阅与编辑、可视化
未引用的参考文献 Chen等人，2023年
Zhao等人，2022年
利益冲突声明 作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
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