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为解决全氟和多氟烷基物质(PFAS)与甲状腺乳头状癌(PTC)关联不清的难题，本文通过病例对照研究，系统评估了PFAS混合暴露对PTC风险和肿瘤侵袭性的影响，并首次推导了基于甲状腺毒性的PFOS慢性参考剂量(CRfD)。结果表明，PFAS混合暴露是PTC的显著风险因素，并可能与肿瘤的不良临床病理特征及特定基因突变相关，为PFAS的健康风险评估提供了关键证据。
全氟和多氟烷基物质(PFAS)是一类具有广泛应用但环境持久性极强的化学物质，其对健康的潜在危害正受到全球关注。尽管已有证据表明PFAS具有内分泌干扰和促肿瘤活性，但其与最常见的甲状腺恶性肿瘤——甲状腺乳头状癌(PTC)之间的关联仍不明确。不同的流行病学研究结论不一，PFAS对甲状腺癌发生和发展的具体作用机制尚不清楚，尤其缺乏其对PTC临床病理特征和遗传特征的深入研究。此外，尽管已有研究关注PFAS对甲状腺激素的干扰，但基于其甲状腺毒性推导出的、可用于风险评估的定量标准（如慢性参考剂量CRfD）仍然匮乏。这些问题都阻碍了对PFAS健康风险的科学评估和有效管理。为了填补这些知识空白，一组来自上海交通大学医学院附属第六人民医院的研究人员在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上发表了一项研究，旨在探索PFAS暴露与PTC风险之间的关联，评估其对甲状腺激素水平的影响，并将其与肿瘤的临床病理和遗传特征联系起来，同时基于动物实验数据为PFOS推导出一个基于甲状腺毒性终点的CRfD。
研究中运用了多项关键技术方法：招募了60名组织学确诊的PTC患者和60名年龄、性别匹配的健康对照进行病例对照分析；使用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)测量了血清中12种PFAS的含量，并用电化学发光免疫分析法测量了甲状腺激素水平；采用了加权分位数和(WQS)回归与贝叶斯核机器回归(BKMR)模型来分析PFAS混合物与PTC风险及甲状腺功能之间的复杂关联；最后，利用来自动物研究的剂量-反应数据和美国环境保护署的基准剂量(BMD)建模软件，推导了基于血清三碘甲状腺原氨酸(T3)降低这一不良效应的PFOS慢性参考剂量。
3.1. 人口学特征
两组参与者在年龄和性别上匹配良好，但PTC患者的身体质量指数和高血压患病率显著高于对照组。
3.2. 血清PFAS浓度
与健康对照相比，PTC患者血清中的多种PFAS浓度显著升高，包括全氟辛烷磺酸(PFOS)、全氟癸酸(PFDA)、全氟十一酸(PFUnDA)、全氟十二酸(PFDoDA)和8:2氯代多氟烷基醚磺酸(8:2Cl-PFESA)。此外，女性患者中多种PFAS的差异比男性更为明显。不同PFAS同系物之间的相关性在健康对照中比在PTC患者中更强。
3.3. 血清PFAS水平与甲状腺激素的关联
在健康对照中，多元线性回归显示PFDA与游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平呈正相关。在PTC患者中，BKMR分析显示，在PFAS混合暴露的背景下，全氟丁烷磺酸(PFBS)和8:2Cl-PFESA与FT3水平呈显著的负剂量-反应关系。
3.4. 基于动物证据推导PFOS的慢性参考剂量
通过对两项动物研究数据的基准剂量分析，最终推导出基于T3减少这一关键不良效应的口服PFOS慢性参考剂量为40 ng/kg·bw/天。
3.5. 血清PFAS浓度与甲状腺乳头状癌风险的关联
WQS回归分析表明，PFAS混合物暴露与PTC风险增加显著相关。在完全校正模型中，WQS指数每增加一个四分位数间距，PTC风险增加约一倍。对混合物效应的分解识别出8:2Cl-PFESA、PFDoDA、PFBS和PFOS是主要贡献者。BKMR分析进一步支持PFOS、PFNA和PFDoDA与PTC风险呈单调上升趋势。
3.6. 血清PFAS浓度与甲状腺乳头状癌临床病理及基因改变的关联
研究发现血清PFOS水平与肿瘤多灶性和更高的肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分期呈显著正相关，而与桥本氏甲状腺炎呈负相关。全氟己烷磺酸(PFHxS)则与PTC的侵袭性组织学亚型和血管侵犯相关。更重要的是，几种PFAS（PFNA、PFDA、PFHxS）与高风险的基因改变，如TERT启动子突变、RAS突变以及RAS与TERT启动子共突变显著相关。研究还发现8:2Cl-PFESA与BRAFV600E突变存在弱相关。
3.7. 主要PFAS与关键基因驱动因素的关联
分析发现，两种最主要的PFAS化合物（全氟辛酸PFOA和PFOS）与PTC的主要驱动基因BRAFV600E突变之间均无统计学上的显著关联。
研究结论指出，PFAS混合物暴露与PTC风险增加、甲状腺激素稳态破坏以及更具侵袭性的肿瘤特征显著相关。新兴化合物（如8:2Cl-PFESA和PFDoDA）在风险中贡献显著，突显了对这些替代品进行环境监测和毒理学评估的紧迫性。特别值得注意的是，研究揭示了PFAS与肿瘤进展特征的关联，例如PFOS与多灶性和晚期TNM分期相关，而PFNA、PFDA和PFHxS与TERT启动子突变等高危基因改变相关。这些关联性提示PFAS可能扮演了肿瘤促进剂的角色，而非始动因素，即它们可能通过促进已发生突变的肿瘤细胞生长和侵袭来加剧疾病进程。这一发现对于理解PFAS的致癌机制至关重要。
该研究首次基于甲状腺毒性终点为PFOS推导出了慢性参考剂量，为环境风险评估和监管决策提供了重要的科学依据。从公共卫生角度，研究结果为更严格地管控工业PFAS排放（特别是新兴替代品）、对高风险人群进行甲状腺功能和癌症风险监测，以及在评估具有侵袭性特征的甲状腺癌患者时考虑PFAS暴露史，提供了科学支持。这项研究将环境暴露科学与临床肿瘤学紧密联系起来，强调了需要跨学科策略来应对持久性化学污染物带来的健康挑战。未来需要更大规模的前瞻性队列研究以及整合多组学分析来验证这些关联并阐明其背后的精确分子机制。
