编辑推荐：
本文通过精浆非靶向代谢组学分析，首次揭示尿液二氯乙酸（DCAA）和三氯乙酸（TCAA）浓度与精液质量参数的关联，发现精浆代谢物（特别是磷脂酰肌醇PI(18:1/22:6)）在其中扮演关键介导角色，为理解消毒副产物（DBPs）影响男性生殖健康的潜在生物学机制提供了新见解。
揭秘饮用水消毒副产物的“隐秘战线”：它如何改变男性生育力？
全球范围内，不孕不育已成为日益严峻的公共卫生挑战。数据显示，全球约有17.5%的夫妇受其影响，其中男性因素约占一半。作为评估男性生育能力的重要指标，越来越多的证据表明，精液质量呈下降趋势。在诸多影响因素中，饮用水消毒过程中产生的消毒副产物（Disinfection byproducts, DBPs）受到了越来越多的关注。超过2000种不同的DBPs已在水体中被发现，它们可通过吸入、皮肤吸收和摄入等途径普遍暴露于人体。尽管大量毒理学和流行病学研究已经发现DBPs暴露与精液质量下降有关，但其背后的生物学机制在很大程度上仍不明确。为了探寻这一“黑箱”，科研人员将目光投向了精浆代谢组学。
精浆是精子发育和功能所处的微环境，相比血液更能特异性地反映男性生殖系统的局部变化。然而，之前仅有两项研究探索了与DBPs暴露相关的血清代谢组学特征，缺乏针对生殖系统微环境的研究。因此，研究DBPs暴露在精浆中留下的代谢“指纹”，并探索这些代谢变化在DBPs影响精液质量过程中的作用，对于阐明其生殖毒性机制至关重要。近期，发表在《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》上的一项研究，首次为我们揭开了这层面纱的一角。
为了开展这项研究，研究人员采用了几项关键技术。首先，研究依托同济生殖与环境（TREE）队列，纳入了193名中国男性参与者，收集了他们的尿液和单次精液样本。其次，研究使用气相色谱法对尿液中DBPs的两种标志物——二氯乙酸（DCAA）和三氯乙酸（TCAA）的浓度进行了精确测定。再者，核心分析手段是精浆的非靶向代谢组学分析，利用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术检测了精浆中的代谢物。最后，运用了代谢组学全关联研究（Metabolome-Wide Association Studies, MWAS）和中介分析等统计方法，以寻找与DBPs暴露及精液质量相关的代谢物，并评估其潜在的介导作用。研究详细记录了参与者的禁欲时间、年龄、体重指数（BMI）、吸烟饮酒情况、教育水平和家庭收入等协变量，并在分析中进行了校正。
研究揭示了什么？
研究人员通过系统的分析，得到了一系列重要发现。
1. DBP暴露与精浆代谢物特征
研究发现，尿液中DCAA浓度与28种精浆代谢物显著相关，TCAA浓度与24种代谢物显著相关。这些代谢物主要属于脂质和类脂分子、苯类、有机酸和衍生物等类别，并显著富集在精氨酸和脯氨酸代谢通路中。这表明DBPs暴露可能干扰了精浆中关键的氨基酸代谢过程。
2. 精液质量参数与精浆代谢物特征
研究共鉴定出232种与至少一项精液质量参数（包括精子浓度、总数、前向运动力和总运动力）显著相关的代谢物。其中，有30种代谢物与所有四项精液参数均相关。这些代谢物同样主要富集在精氨酸和脯氨酸代谢、D-氨基酸代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢以及花生四烯酸代谢等通路中。特别值得注意的是，大部分与精液质量正相关的代谢物属于脂质和类脂分子（如特定磷脂和脂肪酸），它们被认为通过参与能量代谢、抗氧化活性和维持膜流动性等机制来支持精子功能。
3. 关键重叠代谢物与通路
研究利用“中间相遇”（Meet-in-the-middle）方法，找到了DBP暴露和精液质量共同关联的代谢物和通路。精氨酸和脯氨酸代谢通路是唯一被识别出的重叠通路。此外，研究人员发现了9种同时与DBP暴露和精液质量相关的代谢物，包括多种磷脂（如磷脂酰肌醇PI(18:1/22:6)）和有机酸衍生物。
4. 中介效应分析：代谢物的桥梁作用
这是本研究最关键的发现之一。中介分析结果显示，磷脂酰肌醇PI(18:1/22:6)在尿液DCAA浓度与精子前向运动力、总运动力的降低之间扮演了潜在的介导角色。具体而言，PI(18:1/22:6)介导了DCAA导致精子前向运动力下降效应的34%，以及总运动力下降效应的31%。这为“DBPs暴露→精浆代谢改变→精液质量下降”这一因果链提供了直接的证据。
结论与深远意义
本研究通过精浆非靶向代谢组学分析，首次系统描绘了DBPs暴露（以尿液DCAA和TCAA为标志物）相关的精浆代谢特征，并揭示了其与精液质量下降之间的关联。研究发现，DBPs暴露相关的代谢改变主要集中在精氨酸和脯氨酸代谢通路，而精液质量相关的代谢物则涉及包括该通路在内的多个能量和信号转导通路。尤为重要的是，研究鉴定出磷脂酰肌醇PI(18:1/22:6)作为关键介质，部分解释了DBPs（特别是DCAA）损害精子运动力的生物学路径。
这项研究的科学意义重大。首先，它将DBPs的生殖毒性研究从传统的流行病学关联，推进到了机制探索的分子层面，通过代谢组学找到了可能的生物标志物和干预靶点。其次，研究强调了精浆作为反映生殖系统特异性反应生物样本的重要性。最后，研究结果为制定更安全的饮用水消毒标准、评估DBPs的男性生殖健康风险提供了重要的科学依据。尽管研究存在样本来源单一、单次测量可能引入误差等局限性，但它无疑为理解环境污染物如何细微地调控人体内环境、进而影响生殖健康开启了一扇新的窗口，也为未来的干预策略（如通过补充特定代谢物或调节相关通路）提供了潜在思路。
