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PFOS通过激活Caspase-8介导的GSDMD/GSDME双切割途径导致视网膜炎症和神经节细胞死亡，流行病学和动物实验均证实PFOS与视网膜疾病显著相关。
吴 lu-yin | 梁 li-xia | 周 jia-xin | 张 yun-ting | Mohammed zeeshan | Amjad muhammad | 周 yang | 王 zhi | 董 guang-hui | 鲍 wen-wen
隶属于广州医科大学的广州第十二人民医院，中国广州 510080
摘要：
虽然全氟辛烷磺酸盐（PFOS）在流行病学上与眼部疾病有关，但其对视网膜疾病的直接具体作用及其潜在的分子机制仍不甚明了。我们首先研究了来自中国“C8异构体健康项目”的777名参与者（666名对照组和111名病例组）的血清PFAS水平与视网膜疾病之间的关系。随后，将C57BL/6小鼠以0.8、8和80 μg/kg/天的剂量口服PFOS，持续90天。视网膜神经节细胞系（RGC-5）也在体外暴露于0、1、10和100 μM的PFOS中24小时。流行病学分析显示，血清PFOS水平与视网膜疾病风险之间存在显著正相关（OR = 1.46，95%CI：1.20，1.80）。在小鼠中，PFOS暴露导致视网膜变薄、视网膜神经节细胞（RGC）丢失和视网膜炎症。在RGC-5细胞中，PFOS激活了Caspase-8，导致GSDMD和GSDME的切割，从而引发凋亡。阻断Caspase-8显著减少了涉及GSDMD或GSDME的凋亡性细胞死亡。本研究确定PFOS是通过Caspase-8介导的GSDMD和GSDME双重切割来引发视网膜疾病的新环境因素。我们的发现将人类暴露数据与机制毒理学联系起来，并强调了Caspase-8-gasdermin轴作为PFOS相关视网膜疾病的潜在治疗靶点。
引言
全氟辛烷磺酸盐（PFOS）是环境中最为常见且研究最充分的长链全氟和多氟烷基物质之一（Zhang等人，2022年）。由于其高持久性，PFOS具有显著的远距离环境传输潜力（Hansen等人，2001年）。它在环境样本和来自偏远地区（如北极、青藏高原和中国西部新疆）的人类生物监测样本中被发现，这些地区远离主要的城市和工业排放源（Yang等人，2022年；Yeung等人，2017年）。普通人群主要通过饮用受污染的水和海鲜、吸入室内灰尘以及与含PFAS材料的皮肤接触而暴露于PFAS（Sunderland等人，2019年）。全国范围内的饮用水调查显示，中国饮用水中的PFOS浓度是包括美国和欧洲国家在内的发达国家的2-5倍（Li等人，2019年）。在中国沈阳，血清PFOS水平从1987年的0.03 ng/mL上升到2015年的24.22 ng/mL，28年间增加了约800倍（Jin等人，2007年；Nian等人，2019年）。尽管中国自2023年起限制了PFOS的生产和使用（特定豁免应用除外），但由于其长达8.5年的生物半衰期，其对公共健康的影响可能会持续。
流行病学和毒理学研究表明，PFOS暴露与多种不良健康效应有关，包括甲状腺毒性、发育毒性、肝毒性、肾毒性、免疫毒性、生殖毒性和神经毒性（Wee和Aris，2023年；Wu等人，2022a；Zhou等人，2025年）。最近，我们发现PFAS与眼部疾病（如视力障碍、玻璃体疾病、视网膜粘连、黄斑疾病和角膜疾病）之间存在强烈关联（Wu等人，2022b；Wu等人，2024b；Zeeshan等人，2020年）。我们的研究还表明，暴露于PFOS（0.03、0.3和3.0 mg/L）的斑马鱼胚胎出现了无眼症、小眼症和眼睛融合等眼部畸形，以及感光细胞的丢失（Wu等人，2024a）。基于这些发现，我们旨在了解PFOS诱导的视网膜疾病的机制，该机制目前仅部分清楚。
凋亡由gasdermins介导，它们在视网膜疾病的发生和炎症反应的失调中起核心作用（Chen等人，2020a；Li和Xie，2023；Liu等人，2016）。先前的研究表明，gasdermin D（GSDMD）的基因缺失可以减少视网膜神经节细胞（RGC）的丢失并减轻视网膜炎症损伤（Chen等人，2020a）。Caspase-8是一种多功能的生存和细胞死亡调节因子，通过多种机制发挥作用。它可以以Caspase-1依赖的方式诱导凋亡，并通过激活Caspase-3促进凋亡（Pang和Vince，2023）。研究表明，抑制Caspase-8可以减轻Caspase-1/GSDMD依赖的凋亡，从而减少视网膜神经节细胞的死亡（Chen等人，2020a；Chen等人，2018；Chi等人，2014）。此外，PFOS暴露通过内质网应激激活AECII细胞中的Caspase-3/GSDME凋亡途径（Li等人，2024a）。然而，PFOS诱导的视网膜疾病是否涉及Caspase-8的激活以及GSDMD/GSDME介导的视网膜细胞死亡机制仍有待探索。
在我们的研究中，我们首先分析了“中国C8异构体健康项目”的数据，以探讨中国成年人血清PFAS浓度与视网膜疾病之间的关系。接下来，我们使用C57BL/6小鼠和RGC-5视网膜神经节细胞系来研究PFOS暴露对体内和体外视网膜疾病的影响，重点关注PFOS通过Caspase-8介导的凋亡机制。
研究参与者
我们使用了“中国C8异构体健康项目”的数据，这是一项于2015年7月至2016年6月在沈阳进行的横断面研究，旨在调查血清PFAS浓度与健康结果之间的关联。参与者根据以下标准选取：1）年龄在20至80岁之间；2）在沈阳居住至少5年；3）完成全面的眼科检查；4）提供血清PFAS分析。病例组包括111人
成人血清PFOS水平与视网膜疾病之间的关联
表1显示了研究人群的人口统计特征。PFOS是测量的人类血清样本中的主要PFAS。患有视网膜疾病的患者的PFOS、PFBA和PFHxA的中位水平显著高于对照组（PFOS：12.64 vs. 9.47 ng/mL，PFBA：0.34 vs. 0.11 ng/mL；PFHxA：0.69 vs. 0.01 ng/mL）。逻辑回归分析表明，PFOS暴露与视网膜疾病风险增加显著相关（OR = 1.46，95% CI：1.20，1.80）（表2）。
讨论
我们的研究确定Caspase-8是PFOS相关视网膜损伤的核心中介因子，通过同时激活Caspase-1/GSDMD和Caspase-3/GSDME轴促进RGC的凋亡。在人类流行病学数据和小鼠模型中，较高的PFOS暴露与视网膜变薄、RGC丢失和神经炎症相关。机制上，PFOS诱导Caspase-8切割，不仅激活Caspase-3切割GSDME，还促进了NLRP炎性小体的组装
结论
总之，我们的发现揭示了PFOS暴露导致视网膜疾病发展的新机制。在RGC中敲低Caspase-8显著减少了Caspase-1和Caspase-3的激活，表明Caspase-8通过Caspase-3-GSDME和Caspase-1-GSDMD途径在凋亡信号传导中起上游作用。未来的机制学和转化研究对于充分理解PFOS诱导的视网膜疾病所涉及的分子途径是必要的。
作者贡献声明
张 yun-ting：写作——审稿与编辑、软件处理、数据管理。王 zhi：写作——审稿与编辑、资金获取。董 guang-hui：写作——审稿与编辑、项目管理、资金获取、概念构思。Amjad muhammad：写作——审稿与编辑。周 yang：写作——审稿与编辑。周 jia-xin：写作——审稿与编辑、软件处理、数据管理。Mohammed zeeshan：写作——审稿与编辑。吴 lu-yin：写作——审稿与编辑、初稿撰写
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了中国国家重点研发计划（2023YFC3905203）、广西重点研发计划（GUIKEAB24010219）、国家自然科学基金（U24A20766、82173471、82411530062）、广东省钟南山医学基金会（ZNSXS-20230012）以及呼吸疾病国家重点实验室开放项目（SKLRD-OP-202402）的支持。
