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本研究基于韩国全国性间质性肺病多中心队列，分析个体氮氧化物（NO?）和细颗粒物（PM??）暴露与IPF患者死亡率、急性加重及疾病进展的关系。结果显示，NO?暴露与IPF患者死亡率（HR:1.161）及疾病进展（HR:1.184）显著相关，PM??则与首次急性加重事件（HR:1.172）及加重频率（IRR:1.149）相关。研究强调了控制空气污染对改善IPF预后的公共卫生意义。
尹希英（Hee-Young Yoon）|金善英（Sun-Young Kim）|朴成佑（Sung Woo Park）|崔顺美（Sun Mi Choi）|李钟民（Jongmin Lee）|姜亨奎（Hyung Koo Kang）|金松艺（Song Yee Kim）|柳洪硕（Hongseok Yoo）|朴钟顺（Jong Sun Park）|李恩珠（Eun Joo Lee）|金永铉（Yong Hyun Kim）|宋镇宇（Jin Woo Song）
韩国首尔顺天乡大学医院内科肺病与重症监护医学系
摘要
空气污染与特发性肺纤维化（IPF）的进展有关。然而，在高污染地区进行的研究，涉及广泛的临床结果的情况仍然有限。本研究旨在调查个体空气污染暴露与全国范围内IPF患者健康结果之间的关联。该研究纳入了来自23家医疗机构的1,233名IPF患者（平均年龄：67.1岁，男性占比76.3%）。通过使用国家预测模型，根据患者的居住地址估算了他们各自暴露于二氧化氮（NO?）和颗粒物≤10 μm（PM??）的程度。Cox比例风险回归模型分析了空气污染物水平与死亡率、急性加重（AE）以及疾病进展（DP，定义为用力肺活量相对下降10%）之间的关联。在1,233名患者中，60.7%死亡，37.1%出现急性加重，58.5%在63个月的中位随访期间出现疾病进展。在调整了个体和地区级协变量后的主要模型中，每增加10亿分之一的NO?浓度，IPF患者的死亡风险增加16.1%（风险比[HR]：1.161；95%置信区间[CI]：1.000–1.331，p = 0.043）。NO?暴露还与疾病进展有关（HR：1.184；95% CI：0.990–1.438，p = 0.071）。PM??暴露与IPF患者首次急性加重的时间显著相关（HR：1.172；95% CI：1.020–1.344，p = 0.028），并且与急性加重的频率也有轻微关联（发病率风险比：1.149；95% CI：0.990–1.318，p = 0.059）。我们的数据表明，个体层面的空气污染暴露可能会影响IPF患者的长期临床结果。
引言
特发性肺纤维化（IPF）的特点是进行性肺纤维化，导致肺功能下降，死亡率较高，并且经常出现急性加重（Lee等人，2019；Raghu等人，2015）。尽管有持续的研究，但IPF的潜在机制仍不甚明了。遗传因素和环境暴露，包括有机或无机粉尘、吸烟和空气污染物，也被认为对疾病的发展和进展有显著影响（Abramson等人，2020；Michalski和Schwartz，2020；Park等人，2021）。最近的研究强调了空气污染是影响IPF结果的关键环境因素（Conti等人，2018；Cui等人，2023；Shull等人，2021；Wang等人，2023）。
空气污染物，包括细颗粒物、有毒气体和悬浮在空气中的有害化学物质，会对肺部健康产生负面影响（Chen和Kan，2008）。包括IPF患者在内的脆弱人群对这些空气污染物尤为敏感。最近的研究将空气污染与IPF发病率增加（Conti等人，2018；Cui等人，2023；Shull等人，2021；Wang等人，2023）、肺功能变化（Johannson等人，2018；Sese等人，2018；Winterbottom等人，2018；Yoon等人，2023）、急性加重（AE）（Johannson等人，2014；Sese等人，2018；Tahara等人，2021；Tomos等人，2021）、住院率（Dales等人，2020；Liang等人，2022；Mariscal-Aguilar等人，2023）和死亡率（Goobie等人，2022；Mariscal-Aguilar等人，2023；Sese等人，2018；Yoon等人，2021）联系起来。我们之前的研究发现，使用基于患者地址的预测模型估算的污染物水平，空气污染与IPF相关死亡率和疾病进展（DP）之间存在关联（Yoon等人，2021，2023）。虽然之前的研究探讨了空气污染对IPF的影响，但大多数研究是在污染水平相对较低的国家进行的（Conti等人，2018；Dales等人，2020；Goobie等人，2022；Mariscal-Aguilar等人，2023；Sese等人，2018；Shull等人，2021；Tahara等人，2021；Tomos等人，2021；Wang等人，2023；Winterbottom等人，2018；Zheng等人，2023）。此外，很少有研究使用个体层面的空气污染浓度数据，这突显了在高污染地区开展更广泛临床结果研究的必要性。韩国是一个特别适合进行此类研究的案例，其环境中的二氧化氮（NO?）和直径10微米或更小的颗粒物（PM??）浓度在经合组织国家中属于最高的（Kim和Song，2017；世界卫生组织，2021）。这些高浓度水平是由城市化、工业活动和跨界污染造成的，加上地区间的显著差异（Yeo和Kim，2022），为在高污染环境下评估个体暴露对IPF结果的影响提供了独特的机会。
在我们之前首次发现空气污染与IPF结果之间关联的单一中心研究基础上（Yoon等人，2021，2023），本研究将调查范围扩展到了一个全国性的多中心队列（KICO）。通过整合基于地址的空气污染暴露估计值和来自23家机构的详细临床数据，我们旨在探讨空气污染与IPF关键健康结果（包括死亡率、疾病进展和急性加重）之间的关联。多中心设计和多样化的临床终点选择增强了研究结果的外部有效性，并提供了关于空气污染对IPF不同方面影响的更广泛见解。
研究人群
本研究使用了来自全国KICO登记处的数据，该登记处回顾性地纳入了2001至2016年间从23家医疗机构诊断出的1,635名IPF患者（Jegal等人，2022）。其中，我们排除了374名最终被诊断为非IPF间质性肺疾病（ILD）的患者和28名地址无法识别的患者。最终剩余1,233名患者用于分析（图1）。
基线特征和结果
在1,233名患者中，平均年龄为67.1岁，其中76.3%为男性，70.2%有吸烟史（表1）。患者的地址分布见图S4。2004年、2006年和2008年估计的平均NO?浓度分别为24.6 ppb、23.4 ppb和27.0 ppb，而平均PM??浓度分别为56.6 μg/m3、48.0 μg/m3和54.5 μg/m3（表1）。在中位随访时间为63.0个月的情况下（四分位数范围：31.0–86.0个月）……
讨论
本研究调查了韩国全国范围内IPF患者个体层面的空气污染暴露与健康结果之间的关联。我们发现NO?暴露与死亡风险和疾病进展风险相关，而PM??暴露与急性加重的首次发生和频率相关。这些发现强调了在IPF等脆弱人群中控制空气污染的公共卫生重要性。一致的g-computation分析也表明……
结论
总之，我们的研究结果表明，长期个体层面的空气污染暴露与IPF的不良结果（包括更高的死亡率、疾病进展和急性加重率）之间存在关联。这些发现强调了将空气污染视为IPF管理中一个可调节风险因素的必要性。
CRediT作者贡献声明
朴钟顺（Jong Sun Park）：撰写 – 审稿与编辑、方法学、数据管理。
柳洪硕（Hongseok Yoo）：撰写 – 审稿与编辑、研究、数据管理。
李恩珠（Eun Joo Lee）：撰写 – 审稿与编辑、研究、数据管理。
尹希英（Hee-Young Yoon）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、软件使用、方法学、研究、正式分析。
宋镇宇（Jin Woo Song）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、方法学、资金筹集、正式分析。
作者声明没有利益冲突。
本研究使用和分析的数据集可向相应作者提出合理请求后获取。
本研究得到了韩国国家研究基金会（NRF）的“基础科学研究计划”（NRF2022R1A2B5B02001602）和“生物与医疗技术开发计划”（NRF2022M3A9E4082647）的支持，该基金会由韩国科学与信息通信技术部资助。此外，本研究还得到了韩国国家健康研究院（2021ER120701，2024ER090500）和韩国环境产业技术研究院的支持。
作者声明没有利益冲突。
我们想感谢韩国ILD研究小组的所有成员，包括韩国蔚山大学医院内科的Yangjin Jegal、首尔延世大学医学院Severance医院胸科研究所肺病科的Moo Suk Park、韩国仁川吉医院Gil医学中心内科的Sung Hwan Jeong等人的贡献。
