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本研究针对4-12岁儿童，通过追踪调查发现苯并苯酮混合物及BP-1、BP-3、BP-8与升高TSH及降低FT3显著相关，代谢组学揭示半胱氨酸与甲硫氨酸代谢途径及尿液中多肽类代谢物减少可能介导此效应。
Kun Huang | Shuoshuo Hu | Yilin Zhou | Biao Zhang | Liangle Yang | Wenqian Huo | Zhenxing Mao | Xiaomin Zhang
中国湖北省武汉市华中科技大学同济医学院公共卫生学院，教育部职业与环境健康系，环境与健康重点实验室，以及国家环境健康重点实验室（孵化期）
摘要
苯酚酮（BPs）是潜在的甲状腺激素干扰物，但在儿童中的流行病学证据及其潜在的生物学机制仍有限。在一项针对140名4-12岁儿童的横断面研究中（共370次观察），我们在每次访问时收集了四天的晨尿样本，测量了五种苯酚酮，并评估了血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）和游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）的水平。在对48名儿童（144次观察）进行非靶向尿代谢组学分析后，应用了一种“中间相遇”（MITM）方法来表征潜在的代谢机制。通过中介分析筛选潜在的中介代谢物，并估计单个中介和共同中介的作用比例。经过假发现率校正后，BP-1、BP-3和BP-8与TSH升高和FT3降低显著相关。三个多暴露模型一致表明，苯酚酮混合物与TSH升高和FT3降低有关，其中BP-1、BP-3和BP-8被认为是主要贡献因素。半胱氨酸和甲硫氨酸的代谢途径被发现是连接BP-3、BP-8和BP混合物与TSH之间的关键途径。我们分别确定了BP-3、BP-8和BP混合物与TSH关联的6种、9种和8种显著中介代谢物，其介导的比例分别为11.5%–14.7%、16.1%–25.3%和9.2%–15.1%。在这些中介物中，二肽类物质占比最大，共鉴定出5种二肽。多种代谢物的联合介导作用超过了任何单一中介物的作用，总介导比例在20.2%到42.1%之间。综合分析显示，有一组儿童的TSH水平升高，其特征是苯酚酮暴露量较高，而尿液中的二肽、辅酶和其他代谢物水平较低。单独或混合暴露于苯酚酮可能会改变儿童的甲状腺功能，其中半胱氨酸和甲硫氨酸代谢的紊乱以及以二肽为主的尿液代谢物的减少可能是潜在的中间机制。
引言
苯酚酮（BPs）广泛用作防晒霜、个人护理产品和塑料涂层中的紫外线（UV）过滤剂或稳定剂，还应用于食品接触材料中（Li和Kannan，2022；Silano等人，2017）。它们的广泛使用导致其在环境中的存在以及通过多种途径进入人体（Huang等人，2021）。苯酚酮可通过皮肤和口腔吸收，进入全身循环，并主要通过尿液排出（Fu等人，2024；Morrison等人，2017）。氧苯酮（BP-3）是最常用和检测到的苯酚酮之一，被认为是一种潜在的内分泌干扰化学物质（Krause等人，2012）。尽管其生物半衰期较短，但长期低剂量暴露仍可能干扰内分泌功能（Kim和Choi，2014）。2017年，欧盟将某些化妆品中BP-3的最大允许浓度从10%降低到6%（委员会2017）。其他衍生物如2,4-二羟基苯酚酮（BP-1）、二氧苯酮（BP-8）和4-羟基苯酚酮（4-OH-BP）仍被广泛使用。由于儿童更常将手放入口中以及其代谢系统尚未成熟，他们可能特别容易受到影响。因此，苯酚酮衍生物对儿童内分泌健康的影响引起了越来越多的关注。
甲状腺调节产热、葡萄糖和脂质代谢以及正常的生长和神经发育（Bassett和Williams，2016）。游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和促甲状腺激素（TSH）是评估甲状腺功能的主要指标。TSH是下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标，有助于检测亚临床功能障碍（Biondi等人，2019）。儿童期甲状腺稳态的紊乱可能导致长期的健康后果（Raymond和LaFranchi，2010）。实验和流行病学证据表明，邻苯二甲酸酯、双酚A和羟基苯甲酸酯等物质会干扰激素合成、代谢和负反馈机制，从而干扰甲状腺功能（Calsolaro等人，2017；Delfosse等人，2015；Liu等人，2024）。
甲状腺是苯酚酮积累的目标器官。关于苯酚酮暴露与甲状腺功能之间关联的证据有限且不一致。大多数研究集中在BP-3上，采用横断面设计并进行单点测量，主要在成人或孕妇中进行（Jaskulak等人，2025；Mustieles等人，2023）。新生儿的研究结果也不一致：一项法国队列研究报道了母亲BP-3水平与新生儿T4水平之间的正相关，而两项中国研究未观察到BP-3或五种苯酚酮混合物与新生儿甲状腺指标之间的关联（Chen等人，2025；Coiffier等人，2023；Guo等人，2020）。对美国NHANES年龄≥12岁参与者的分析显示，尿液中的BP-3与较低的FT4/T4水平相关，但包括邻苯二甲酸酯、双酚A、高氯酸盐和BP-3在内的混合物分析未显示出显著关联（Kim等人，2017；Przybyla等人，2018）。一项针对1型糖尿病儿童的研究同样未发现BP-3与TSH或FT4之间的关联（Dufour等人，2023）。年龄、健康状况和暴露评估的异质性限制了对健康儿童的推断。
代谢物整合了遗传、蛋白质组学和环境因素的影响，反映了暴露的生化后果。非靶向代谢组学分析在同一生物样本中同时检测内源性代谢反应和外来物质及其生物转化产物，从而可以研究暴露-途径-表型之间的关系。已有研究表明，环境污染物与甲状腺功能之间的关联与血清代谢组学变化有关（Xu等人，2025），实验研究也表明苯酚酮衍生物会干扰辅酶、嘌呤、维生素和氨基酸的代谢（Han等人，2022；Sun等人，2025；Wang等人，2023b）。据我们所知，尚无人类研究系统地描述了与苯酚酮暴露相关的代谢组广泛变化，或鉴定出可能介导儿童甲状腺功能改变的尿液代谢物和途径。
我们分析了一组儿童的长程数据，通过三次重复调查来研究单一化学物质及其混合物与五种苯酚酮相关的甲状腺功能生物标志物的关联，并应用了全面的代谢组学分析来表征暴露相关的代谢物特征和途径水平的扰动。
研究设计
研究对象和研究设计
本研究在中国广州进行，研究对象为4-12岁的儿童，随访时间分别在秋季、冬季和夏季。该研究最初旨在探讨颗粒物暴露对心肺功能的影响。由于花粉季节可能带来的偏差，春季未进行调查。有关研究设计的更多细节可见于先前的出版物（Liu等人，2021）。简而言之，共有144名儿童参与了研究
统计描述
所有受试者和代谢组亚组的人口统计特征和甲状腺功能水平见表S1。在所有受试者中，中位年龄和BMI分别为9.4岁和15.9 kg/m2。大约一半的儿童是男孩，他们的父母具有大学及以上学历。每天参与课外活动时间超过1小时的儿童比例为38.6%，大多数儿童摄入蔬菜、水果、肉类和鱼类
讨论
在这项纵向研究中，暴露于个别苯酚酮（尤其是BP-1、BP-3和BP-8）以及苯酚酮混合物与TSH升高和FT3降低有关。BP-3、BP-8和苯酚酮混合物与尿液代谢组有显著关联，大多数代谢物关联呈负相关，其中混合物的扰动最大。半胱氨酸和甲硫氨酸的代谢可能是连接苯酚酮暴露与TSH变化的潜在生物学途径。
结论
我们的研究表明，单独或联合暴露于苯酚酮与儿童甲状腺功能改变有关，其中BP-1、BP-3和BP-8是主要贡献因素。代谢组学分析表明，半胱氨酸和甲硫氨酸代谢在苯酚酮与TSH的关联中起作用。二肽、维生素/辅酶相关代谢物、16α-羟基雌酮和cAMP的下调可能共同介导了苯酚酮引起的TSH升高。未来的研究应进一步探讨苯酚酮的甲状腺毒性
作者贡献声明
Kun Huang：写作——审稿与编辑、原始稿撰写、调查、数据分析、方法学、概念构建。Shuoshuo Hu：写作——审稿与编辑、方法学、概念构建。Yilin Zhou：方法学。Biao Zhang：方法学、数据管理。Liangle Yang：调查、数据管理。Wenqian Huo：方法学。Zhenxing Mao：写作——审稿与编辑、方法学、概念构建。Xiaomin Zhang：写作——审稿与编辑、监督、项目管理、资金支持
资助
本研究得到了中国国家重点研发计划（2022YFC3702702）的财政支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们非常感谢所有参与这项研究的人士，同时也感谢华中科技大学同济医学院提供的实验平台。
