《Hormones and Behavior》：Central liver-expressed antimicrobial peptide 2 induces anxiety- and depression-related behaviors and activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in male mice
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本研究旨在揭示生长激素促分泌素受体（GHSR）的内源性逆激动剂——肝表达抗菌肽2（LEAP2）对精神健康的影响。研究人员通过向雄性小鼠侧脑室急性给予LEAP2，评估其焦虑与抑郁样行为，并分析下游单胺能信号与HPA轴活性。结果发现，中枢LEAP2给药可显著诱发焦虑和抑郁样行为，同时导致血液皮质酮水平急剧升高，并在纹状体终末床核（BNST）等脑区引发多巴胺和5-羟色胺等单胺类递质水平的改变。这些发现揭示了ghrelin能系统在调控中枢信号与精神健康中的新角色，提示LEAP2可能是治疗与饮食失调（如肥胖、神经性厌食症）共病的焦虑和抑郁的潜在靶点。
我们常常感到压力和情绪低落，背后是大脑中复杂的化学信号在起作用。ghrelin（胃饥饿素）系统因其调控食欲和代谢的功能而闻名，但近年来，科学家们发现它在情绪、压力和奖励中也扮演着关键角色。这个系统就像一个精密的跷跷板：一头是激活受体、促进进食并可能缓解焦虑的ghrelin，另一头则是其天然的“刹车”——肝表达抗菌肽2（LEAP2）。LEAP2作为生长激素促分泌素受体（GHSR）的内源性逆激动剂，已知能抑制进食，与饱腹感相关。然而，这个“刹车”对情绪和精神健康究竟有何影响？特别是在肥胖、神经性厌食症等患者体内LEAP2水平常常失调，而这些疾病又与高发的焦虑、抑郁共病。解开LEAP2对情绪和行为的影响之谜，对于理解ghrelin能系统在精神健康中的作用，乃至开发新的治疗策略，都至关重要。发表在《Hormones and Behavior》上的这项研究，正是为了回答这个核心问题。
为了探究LEAP2的中枢效应，研究人员采用了成熟的动物行为学与生化分析相结合的策略。他们使用成年雄性NMRI小鼠，通过手术向其第三脑室植入导管，用于精确的侧脑室药物注射。核心的技术方法包括：1) 侧脑室给药技术：急性注射LEAP2或对照溶剂；2) 行为学测试三联法：通过旷场实验和高架十字迷宫评估焦虑样行为，通过强迫游泳实验评估抑郁样行为；3) 离体生化分析：在给药一小时后采集血液和脑组织，使用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血清皮质酮水平，并使用高效液相色谱-电化学检测法（HPLC-EC）定量分析多个脑区（如前额叶皮层、伏隔核、BNST、下丘脑、腹侧被盖区等）的单胺类神经递质及其代谢物含量。
3.1. 中枢LEAP2诱导小鼠产生焦虑样行为
研究人员通过旷场实验和高架十字迷宫评估了LEAP2对焦虑样行为的影响。在旷场实验中，与对照组相比，接受LEAP2处理的小鼠在场地中心区域停留的总时间和进入次数均显著减少，而在角落区域停留的总时间显著增加，这表明小鼠出现了明显的焦虑样行为，倾向于躲避开放空间。这一结论通过高架十字迷宫实验得到了进一步验证：LEAP2处理显著减少了小鼠在开放臂停留的时间和进入次数，同时增加了在封闭臂的停留时间和进入次数。综合两项行为学测试结果，研究者得出结论：急性中枢给予LEAP2能够诱导小鼠产生显著的焦虑样行为。
3.2. LEAP2增加强迫游泳实验中的不动时间
为了评估LEAP2对抑郁样行为的影响，研究者采用了强迫游泳实验。在这个实验中，动物在水中停止挣扎、呈漂浮不动状态的时间越长，通常被认为抑郁样行为越明显。结果显示，在最初的2分钟适应期后，LEAP2处理组小鼠在后续4分钟内的不动时间显著高于对照组，总不动时间增加了约50%。这一结果表明，中枢LEAP2给药能够诱发小鼠的抑郁样行为。
3.3. 中枢LEAP2给药升高血液皮质酮水平并引起脑内单胺能变化
为了探究LEAP2产生上述行为效应的潜在生物学机制，研究者在另一组未进行行为测试的小鼠中检测了给药后的生化指标。结果非常显著：中枢给予LEAP2导致小鼠血液中的皮质酮水平急剧升高，大约是对照组的四倍，这表明LEAP2强烈激活了下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），即机体的核心应激反应系统。
同时，对脑组织单胺类物质的检测揭示了LEAP2对特定脑区神经化学环境的影响。其中，变化最为突出的是在纹状体终末床核（BNST），LEAP2处理显著提高了多巴胺及其代谢物3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）等的水平。在奖赏相关脑区，如伏隔核和腹侧被盖区（VTA），LEAP2处理导致了5-羟色胺及其代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平的升高或升高趋势，但并未影响这些区域的基础多巴胺水平。在下丘脑也观察到了5-羟色胺升高的趋势。这些变化提示，LEAP2可能通过改变BNST的多巴胺能信号以及伏隔核/VTA的5-羟色胺能信号，进而影响情绪和行为。
该研究的结论与讨论部分清晰地勾勒出了LEAP2在精神健康领域的新角色。本研究表明，作为ghrelin系统的内源性“刹车”，中枢LEAP2具有明确的致焦虑和致抑郁样效应。这一发现与已知的ghrelin（具有抗焦虑和抗抑郁作用）以及人工合成的GHSR拮抗剂（具有致焦虑作用）的药理作用形成了完美对应，进一步证实了ghrelin能系统在情绪调控中的双向平衡作用。
其重要意义在于首次系统揭示了LEAP2影响精神健康的潜在通路：一方面，LEAP2能够强力激活HPA轴，导致应激激素皮质酮飙升，这可能是其诱发焦虑和抑郁的核心机制之一；另一方面，它特异地改变了与应激和奖赏密切相关的脑区（如BNST、伏隔核、VTA）的单胺能神经化学环境。特别值得注意的是，LEAP2在BNST引起多巴胺升高，这可能通过影响该脑区对HPA轴的调控而参与应激反应；而在奖赏环路中增加5-羟色胺信号，则可能通过5-HT2C受体等途径抑制多巴胺能奖赏反应，这或许能解释作者团队此前发现的LEAP2削弱食物和酒精奖赏效应的现象。
这些发现将LEAP2置于连接代谢失调与精神疾病的交汇点。已知在肥胖（LEAP2水平升高）和不稳定的神经性厌食症（LEAP2水平也发生改变）患者中，常常伴有高发的焦虑和抑郁。本研究提示，在这些疾病状态下失调的LEAP2，可能就是导致其共病精神症状的一个重要内源性因素。因此，LEAP2不仅是理解ghrelin能系统如何影响情绪的新钥匙，更可能成为未来开发针对饮食失调相关情绪障碍治疗药物的一个极具潜力的新靶点。当然，研究也存在一些局限，如仅使用了雄性小鼠、仅探讨了急性效应、给药方式为脑室广泛给药等，这些都为未来的研究指明了方向，包括在雌性动物中验证、研究慢性效应、进行特定脑区靶向给药以及探索GHSR和HPA轴在其中的确切作用机制等。
