一种新型Co(III)-Na+ (3d-4s)配合物展现出了良好的抗癌活性和药物输送能力，这一特性是通过DNA和蛋白质结合研究得以证实的

《Inorganic Chemistry Communications》：A promising anticancer activity and drug-delivery of a novel Co(III)-Na+ (3d-4s) complex, investigated through DNA and protein binding studies

合成并表征了五核钴酸钠配合物[Co4Na]，研究了其与鱼精子DNA及牛血清白蛋白的相互作用机制，发现通过非共价结合方式优先结合BSA的位点I，并呈现显著的抗白血病和宫颈癌细胞活性，作用机制涉及DNA断裂和G1期细胞周期阻滞。

　　

马赫塔布·盖塔西·扎鲁尼（Mahtab Gheytasi Zarouny）| 萨哈尔·塔赫里（Sahar Taheri）| 扎赫拉·阿萨迪（Zahra Asadi）| 莫妮卡·库塞拉科娃（Monika Kucerakova）| 米哈尔·杜塞克（Michal Dusek）| 巴纳夫谢赫·拉斯泰加里（Banafsheh Rastegari）

伊朗设拉子大学理学院化学系

摘要

合成了一种新型的五中心Co^(III)-Na⁺（3d-4s）配合物（[Co₄Na]），并采用多种方法对其进行了表征。X射线晶体学证实该配合物为中性结构，具有五金属中心排列。在生理条件下，通过溴化乙锭（EtBr）荧光置换测定、循环伏安法（CV）、粘度测量、圆二色性（CD）和分子对接研究，考察了该配合物与鱼精子DNA（FS-DNA）的相互作用。基于实验和理论分析，确定了其插层结合模式。此外，还利用荧光光谱、同步光谱、位点标记分析、圆二色性（CD）和对接研究探讨了该配合物与牛血清白蛋白（BSA）的相互作用。研究结果表明，该配合物优先结合在BSA的位点（I）上。对配合物结构的赫什菲尔德（Hirshfeld）分析表明，静电相互作用和氢键主要稳定了其在BSA位点（I）的结合。通过MTT测定、凋亡/坏死研究和细胞周期分析，评估了该配合物对白血病细胞系的选择性抗癌活性。该配合物主要通过DNA断裂和G1期细胞周期停滞机制表现出抗宫颈癌活性。

引言

过渡金属离子和配体的自组装形成了配位化合物，在生物过程中起着重要作用。多齿Schiff碱是一种特殊的配体，因为它们具有与不同金属离子（3d-3d、3d-4s、3d-4f等）配位的强倾向，并能形成多核配合物。在设计基于金属的药物时，将Schiff碱配体与伪卤化物作为“共配体”结合使用，以与具有不同氧化态的不同金属离子配位至关重要。配体和共配体可以通过改变取代基的惰性或反应性，显著改变人工抗癌药物的生物性质。多核配位化合物由于其金属中心之间的协同作用，在生物过程中通常表现出更高的效率和选择性，使其能够模拟金属酶的活性位点或执行多功能生物催化。含有碱金属的多核配位化合物在化疗中显示出良好的抗癌潜力。钠作为一种对人类生理至关重要的无毒碱金属，是开发新型化疗药物的理想候选者。 伪卤化物的钠盐（例如NaSCN）在配合物合成中作为共配体来源。同时，钠离子为异金属配合物的组装提供了核心要素。

钴（III）配合物已显示出氧化还原介导的抗癌活性，这为增强对癌细胞的靶向性提供了新方法[1]。此外，还报道了多诺病毒（一种钴Schiff碱配合物）[2]的抗病毒治疗作用以及某些钴配合物[3],[4]的抗血管生成特性。

配位化合物在生理条件下的核酸和蛋白质相互作用是药物研究的第一步。过渡金属配合物通常稳定、惰性，在某些情况下可溶于水。它们还常常具有独特的电化学或光物理性质。这些特性使它们成为生物系统中的有价值的研究对象。DNA和蛋白质被广泛认为是药物作用的主要分子靶点。因此，研究金属配合物与这些生物分子之间的相互作用性质和程度至关重要，因为这些见解有助于设计和开发基于金属的抗癌剂。血清白蛋白是一种药物载体蛋白，在药物递送研究中起着关键作用，因为它具有出色的结合能力。在相互作用研究中，通常使用牛血清白蛋白（BSA）和人血清白蛋白（HSA）作为模型蛋白，因为它们的结构相似性很高[5],[6],[7]。药物-DNA相互作用通常分为两种主要结合模式：共价结合，其特征是强而不可逆的结合，可能导致毒性副作用；以及非共价结合，其特征是较弱且可逆的相互作用，相关的毒性较低[8],[9]。

在这项研究中，使用1,3-二氨基-2-羟丙烷配体（H₃L）合成了一种新型的五中心钴（III）/Na⁺配合物（[Co₄Na]），并对其进行了表征。我们感兴趣的是探索这种五核配合物作为人工抗癌药物的可能性。因此，研究了该配合物对白血病细胞系的选择性抗癌活性以及其与DNA和蛋白质（BSA）的相互作用。为此，采用了实验和理论技术。

实验部分

实验

支持信息（SI）文件包含了材料、仪器设备和物理测量条件。

合成与表征

Schiff碱配体（(N,N′-双（水杨基）-1,3-二氨基-2-丙醇）（H₃L）和配合物（[Co₂(μ-L)(μ-CH₃COO)(μ-OCH₃)(NCS)₂]₂Na）[Co₄Na]的合成路线如图1所示。通过元素分析、UV–Vis光谱、¹H NMR和FT-IR光谱对配体及其配合物进行了表征。此外，还通过单晶X射线晶体学确定了配合物的结构。在配体（H₃L）的FT-IR光谱中，振动频率为1633?cm^?1

结论

合成了一种新型的五中心Co(III)-Na⁺（3d-4s）配合物，作为一种潜在的抗癌剂，并利用多种光谱方法和X射线晶体学对其进行了全面表征。[Co₄Na]配合物与FS-DNA的体外相互作用研究表明其具有很高的相互作用倾向，这从K_sv值可以看出。通过多种实验技术进行了研究，包括溴化乙锭竞争荧光光谱、圆二色光谱、循环伏安法和粘度测量

CRediT作者贡献声明

马赫塔布·盖塔西·扎鲁尼（Mahtab Gheytasi Zarouny）：撰写初稿、方法学研究、数据分析。萨哈尔·塔赫里（Sahar Taheri）：方法学研究、数据分析。扎赫拉·阿萨迪（Zahra Asadi）：撰写、审稿与编辑、监督、实验研究。莫妮卡·库塞拉科娃（Monika Kucerakova）：方法学研究、数据分析、数据管理。米哈尔·杜塞克（Michal Dusek）：撰写、审稿与编辑、验证、实验研究。巴纳夫谢赫·拉斯泰加里（Banafsheh Rastegari）：撰写、审稿与编辑、方法学研究、实验研究、数据分析。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。

致谢

我们感谢设拉子大学研究委员会的财政支持，同时也感谢设拉子大学中央实验室的支持。晶体学研究使用了CzechNanoLab的设施，该设施得到了MEYS CR（LM2023051）的资助。

扎赫拉·阿萨迪（Zahra Asadi）于1999年在设拉子大学获得化学学士学位，随后在2003年获得无机化学硕士学位，之后在同一所大学获得了无机化学博士学位。目前，她是设拉子大学化学系的教授。她的研究兴趣包括生物无机化学。