《International Journal of Applied Earth Observation and Geoinformation》：The immune regulation of complement system in intracerebral hemorrhage(ICH): the double-edged effects of mechanisms and therapeutic strategies
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本文综述了补体系统在脑出血中的双重作用：急性期加重神经炎症和血脑屏障破坏，而亚急性期和慢性期通过促进 hematoma 清除和炎症消退发挥修复作用。未来治疗需分阶段靶向调控补体系统，抑制急性期破坏途径，保留或增强修复功能，以改善预后。
王子轩|刘迪阳|向圆圆|卢宇涛|余天瑞|周伟新|吴莫欣|尹小平|陈志英
中国江西省九江市九江大学附属医院神经内科，邮编332000
摘要
补体系统在脑出血后的免疫病理生理过程中扮演着双重角色。急性期补体系统的过度激活会加剧神经炎症，破坏血脑屏障的完整性，招募具有破坏性的免疫细胞，并直接诱导细胞裂解，从而加重继发性脑损伤。然而，在亚急性和慢性期，补体系统显示出修复潜力，包括通过C3b-CR3等途径促进血肿清除、调节炎症消退，可能还参与神经重塑。本文系统地阐述了补体系统如何通过影响血脑屏障、与多种免疫细胞（小胶质细胞/巨噬细胞、中性粒细胞、星形胶质细胞、淋巴细胞）相互作用、调节细胞因子网络以及介导吞噬作用和细胞死亡，在脑出血后的不同阶段调节免疫反应。基于补体系统“损伤与修复”的双重时空特性，未来的治疗策略应聚焦于精准干预：在急性期选择性抑制具有破坏性的补体通路（如C5a/C3a和膜攻击复合物），而在恢复期则保护或增强其保护功能（如调理作用和吞噬作用）。这种针对不同阶段的补体调节为改善脑出血的预后提供了新的理论支持和治疗思路。
引言
脑出血（ICH）是第二常见的中风类型，通常由脑内血管破裂引起，血液渗入周围脑实质[1]。尽管ICH的发病率低于缺血性中风，但它仍是导致中风死亡的主要原因，约占中风相关死亡的一半[2]。ICH后，原发性脑损伤主要由血肿形成引起的压迫效应造成。同时，血肿本身也会导致周围区域的继发性脑损伤（SBI）[3]。SBI是由于血肿的毒性作用激活了小胶质细胞、白细胞和其他炎症细胞，这些细胞引发炎症、氧化应激和细胞毒性反应级联，进一步加剧血脑屏障（BBB）的破坏、脑水肿的发展、血肿扩大以及严重的神经功能缺损或神经元死亡[4]、[5]、[6]。越来越多的研究表明，免疫介导的损伤在脑出血后的脑组织损伤中起着关键作用，这一过程贯穿急性期到慢性期[7]。首先，ICH发生后，局部和全身性的炎症反应迅速被触发[8]，导致多种炎症细胞因子、趋化因子、补体成分、免疫球蛋白和其他潜在有毒物质的释放[9]。这些物质进一步破坏BBB，加重脑水肿，加剧质量效应，形成恶性循环[10]、[11]。其中，补体系统是最经典和最具代表性的免疫通路之一。
本文重点探讨了ICH后补体成分的免疫原性作用，系统地阐明了这些成分如何通过多种信号通路参与继发性脑损伤和神经修复。在急性期（0-3天），补体过度激活会加剧神经炎症[12]、[13]、[14]，破坏BBB的完整性[15]、[16]，招募具有破坏性的免疫细胞（如中性粒细胞[18]、[19]、[20]），并通过膜攻击复合物（MAC）直接诱导神经元和红细胞的裂解[21]、[22]、[23]，从而加重脑损伤。在亚急性期（3-7天）和慢性期（>7天），补体系统表现出修复潜力，它通过C3b-CR3通路促进血肿清除[24]、[25]，有助于炎症消退，并可能通过补体介导的突触修剪和组织重塑支持神经功能恢复[26]、[27]、[28]。
本文整合了补体系统在ICH中的“损伤-修复”双重作用，并评估了其作为治疗靶点的前景和挑战。未来的治疗策略应旨在精准调节补体系统：在急性期选择性抑制其破坏性通路，而在恢复期保护或增强其修复功能。这种针对不同阶段的补体调节为改善脑出血的预后提供了新的理论支持和治疗思路。
补体系统
补体级联反应由30多种血清相关和膜相关蛋白组成[11]。它是先天免疫系统的重要组成部分，与获得性免疫系统协同作用，保护组织免受病原体侵害[29]。补体系统通过启动一系列酶促反应被激活，其激活产物参与吞噬作用、细胞裂解、调节炎症、调节免疫反应并清除
补体系统对ICH中免疫细胞的作用机制
在正常情况下，免疫系统通过多种类型的免疫细胞、分子和器官的协同作用维持体内平衡。ICH打破了这种平衡，导致免疫细胞进入大脑并引发一系列脑损伤[59]。ICH发生后，中枢神经系统（CNS）中的先天免疫细胞（包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞）参与先天免疫反应。此外，外周血液
补体系统介导的免疫调节网络及其功能
ICH后的继发性损伤是一个动态且复杂的病理过程，其中补体系统的级联激活和细胞因子的网络释放共同构成了驱动和调节免疫微环境的核心轴。这两种机制并非孤立运作，而是密切互动，共同塑造了从急性炎症到组织修复的复杂微环境。急性期
ICH发生后的0-72小时内，大量外渗的红细胞、受损细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）以及由于BBB破坏而泄漏的血清蛋白强烈激活了补体级联反应[62]。此时，补体激活产生的过敏毒素直接导致脑组织损伤。多项研究发现，C3a和C5a等补体成分在神经元、胶质细胞和内皮细胞中上调
补体靶向治疗的免疫调节作用及其在ICH中的潜力
随着对脑出血后损伤机制研究的深入，补体激活被广泛认为会加重SBI。因此，抑制补体通路的激活有助于减轻脑损伤、减少脑水肿并促进神经功能的早期恢复。补体靶向治疗是一种有前景的脑出血治疗方法，主要通过抑制
年龄和高血压对补体系统的影响
众所周知，年龄和高血压显著影响先天免疫系统[166]。补体系统也不例外。多项研究表明，在大鼠和人脑中，尤其是神经退行性疾病中，补体级联反应随年龄增长而增强[167]、[168]、[169]。然而，Holst等人的研究缺乏直接数据来考察ICH后补体级联反应随年龄的变化。从其他神经系统疾病动物模型推断
临床试验进展
在当前的临床试验领域，研究人员经常将补体与免疫系统疾病联系起来，主要是因为补体系统与免疫系统之间存在密切关联。直接针对补体系统进行干预的ICH临床试验数量较少。这主要是因为补体系统在ICH中的作用机制尚未完全明确，且其调节机制复杂，涉及多种通路和细胞类型
前景
在ICH的早期阶段，补体激活会触发多种免疫细胞的激活和细胞因子的释放，从而加重脑损伤。大多数关于补体级联反应对脑损伤影响的研究都集中在ICH的早期阶段，目前尚不清楚不同的补体成分是否能在ICH后的恢复期促进脑损伤的恢复。值得注意的是，动物研究表明，在ICH的某些阶段，免疫细胞可能具有积极作用
CRediT作者贡献声明
王子轩：撰写——初稿。
刘迪阳：撰写——初稿。
向圆圆：撰写——初稿。
卢宇涛：撰写——初稿。
余天瑞：撰写——初稿，研究。
周伟新：撰写——初稿。
吴莫欣：撰写——初稿。
尹小平：撰写——初稿，资金筹集。
陈志英：撰写——审稿与编辑，资金筹集。
出版同意
不适用。
伦理声明
不适用。
资助
本研究得到了
国家自然科学基金（81960221至XPY，82260249至XPY）、
江西省卫生健康委员会科技计划项目（202311506至ZYC）、
江西省中医药管理局科技计划项目（2022A322至ZYC）、
江西省自然科学基金青年基金（20224BAB216045至ZYC）以及
普通高校教育教学研究与改革项目的资助
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
我们衷心感谢九江精准临床医学研究中心的工作人员以及学生余天瑞和谢志远。
