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微塑料污染通过氧化应激、表面催化成核和泄漏物干扰液-液相分离，促进神经退行性疾病相关蛋白多聚体形成，需建立机制驱动的风险评估体系。
随着年产量超过4亿吨，而全球回收率未能达到10%，塑料污染已成为一个严重的环境挑战。因此，超过90%的塑料垃圾在生态系统中积累，尤其是在水体中。
(1)在那里，塑料通过光降解、生物降解、水解和机械磨损分解，产生微塑料（MPs，<5毫米）和纳米塑料（nps，<1000纳米）。微塑料（MNPs）对水生环境的广泛污染为人类健康构成了直接威胁，对生态系统和人类健康都构成了重大挑战。饮用水作为主要摄入途径，已被证实含有纳米塑料。例如，一瓶1升的瓶装水中可能含有约24万个纳米塑料颗粒，一个塑料茶包在热水中会释放约116亿个微塑料颗粒和31万个纳米塑料颗粒。据估计，一个人每周摄入的纳米塑料量大约相当于一张信用卡的重量。
(2)然而，这种长期且持续的暴露对健康的潜在影响仍被严重低估。微塑料的微小尺寸不仅使它们能够在水中持续存在，还赋予它们穿透生物屏障的能力，包括肠上皮细胞，最终甚至能够穿透血脑屏障，从而在全身范围内扩散。最近的一项尸检研究令人担忧地发现，人类大脑中的微塑料浓度（4917微克/克）远高于典型解毒器官（肝脏433微克/克，肾脏404微克/克）。这种在大脑中的高浓度随着时间的推移而显著增加，特别是在被诊断为痴呆症的个体中达到了异常高的水平（26076微克/克）。
(3)这些发现提供了有力证据，表明塑料暴露（其中水是主要来源）与神经退行性疾病（NDs）的发病机制有关。
像阿尔茨海默病和帕金森病这样的神经退行性疾病的全球负担正在急剧增加。绝大多数病例是散发的，这一现象无法仅用遗传或衰老来解释，强烈暗示了环境因素的作用。饮用水中含有的纳米塑料是一个可能的致病途径，尽管其具体机制尚不明确。虽然确切的致病机制尚不清楚，但特定蛋白质异常聚集形成淀粉样纤维是一个病理特征。先驱性研究已经证明了纳米塑料可以加速关键蛋白质（如淀粉样β蛋白和α-突触核蛋白）的纤维化。
(4)然而，这一新兴领域仍然局限于以纤维为中心的视角，这严重简化了聚集途径中更早、更具毒性的事件。
在这篇观点文章中，我们认为理解饮用水中纳米塑料的神经毒性关键在于研究蛋白质聚集级联反应中的最早分子事件，特别是液-液相分离（LLPS）。LLPS是一种蛋白质形成致密液体凝聚体的过程，是控制与神经退行性疾病相关的蛋白质聚集的关键机制。这些凝聚体作为神经毒性寡聚体的培养基，现在被认为是神经退行性疾病进展的主要毒性因子。
(5)我们提出，通过饮用水摄入的纳米塑料是病理LLPS和寡聚化过程的强大外源性驱动因素。至关重要的是，它们从水到大脑的传输过程中涉及界面转化（例如，蛋白质冠层的形成），这些转化决定了它们的生物活性。我们将它们的多重威胁归纳为三种协同效应：氧化引发、表面催化的成核和渗出物驱动的扰动，所有这些因素共同促进了神经毒性寡聚化的发生（
图1）。忽视这一以水为中心、基于机制的框架将导致对这一最普遍暴露途径的风险评估出现偏差，并阻碍有效预防策略的发展。
图1
在评估饮用水中纳米塑料的神经毒性风险时，对以纤维为中心的模型的持续依赖是一个主要障碍。虽然纤维易于测量且是经典的病理标志，但这种关注点掩盖了更危险的现实：大量证据表明，可溶性寡聚体而非纤维才是神经退行性疾病中的主要神经毒性因子，它们的破坏作用比纤维强得多。仅测量纤维化的环境健康研究会产生误导，因为它们可能忽略那些主要诱导寡聚体生成的饮用水中的纳米塑料，并将神经毒性归因于纤维而非真正的罪魁祸首——即短暂的寡聚体中间体。因此，迫切需要一种根本性的范式转变，以针对寡聚体的上游形成过程。这种转变对于准确评估通过饮用水摄入的纳米塑料的神经毒性危害至关重要。
要解开饮用水中的纳米塑料如何引发与神经退行性疾病相关蛋白质寡聚化的机制，我们必须关注LLPS过程。这一基本的生物物理过程使FUS、TDP-43、α-突触核蛋白和Tau等蛋白质能够凝聚成动态的液滴，显著增加局部蛋白质浓度并加速成核事件，这是聚集过程中的关键步骤。在生理条件下，LLPS对细胞组织至关重要。然而，当其失调时，它可能会发生有害的相变，形成富含有毒寡聚体的凝胶状或固态聚集体。我们提出，通过水路摄入的纳米塑料是这种微妙平衡的强大外源性破坏者。它们从水到大脑的传输不是被动的；这一过程涉及关键的界面转化。进入生物流体后，纳米塑料会立即形成一层蛋白质冠层，这层冠层的组成受其先前水环境的影响，并决定了其后续的生物相互作用。这种被冠层包裹的纳米颗粒可以成为LLPS的强大扰动因素。通过与疾病相关蛋白质的相互作用，纳米塑料可以降低相分离的热力学障碍，改变凝聚体的性质，并加速其向致病状态的成熟。
(6)本质上，饮用水中的纳米塑料劫持了LLPS的生理途径，将其引向神经毒性寡聚体的生成，超越了对最终纤维阶段的简单观察。
饮用水中纳米塑料的多重威胁源于它们通过不同的但可能协同的机制破坏与神经退行性疾病相关蛋白质的LLPS途径的能力。关键在于，它们的生物活性始于水中并在体内继续发展。我们将这一致病级联反应概念化为三种相互关联的效应：氧化引发、表面催化的成核和渗出物驱动的扰动，这些效应共同增加了神经毒性寡聚体形成的风险。
氧化引发：水触发的允许状态
纳米塑料从水到神经元的传输通常始于氧化应激。氧化应激既可以在水环境中（例如，通过阳光驱动的纳米塑料光老化）引发，也可以在细胞内化过程中引发。这种“氧化引发”创造了允许的细胞微环境。许多与神经退行性疾病相关的蛋白质（如TDP-43和α-突触核蛋白）对氧化敏感。纳米塑料诱导的氧化可以改变它们的构象，并且关键的是，使保护性分子伴侣（如Hsp70）失活。这种双重作用同时促进了LLPS的驱动因素（蛋白质不稳定）并削弱了细胞的制动机制（伴侣功能），为异常相分离创造了条件。
(7)表面催化的成核：蛋白质冠层介导的“锚点”
饮用水中的纳米塑料的催化表面不仅包括其原始的合成聚合物涂层，还包括从水环境和生物环境中获得的生物分子冠层。这种冠层的组成受到原始水环境的影响，决定了哪些蛋白质会被吸附。通过在其表面聚集与神经退行性疾病相关的蛋白质，这种被冠层包裹的纳米颗粒成为了一种人工“锚点”，显著增加了局部蛋白质浓度。这有效地降低了LLPS的热力学障碍，并绕过了缓慢且随机的均匀成核过程。这种“播种”效应（以α-突触核蛋白为例）
(4)迫使蛋白质进入受限空间，极大地增强了分子间的相互作用，加速了初始寡聚核的形成。由此产生的纳米颗粒-蛋白质复合物不仅仅是被动的聚集体；相反，它们是分子间相互作用的活跃热点，导致蛋白质移动性迅速降低，并强烈推动寡聚化。
渗出物驱动的扰动：水作为分子干扰物的载体和反应介质
纳米塑料的化学威胁本质上与水有关，水既是加速剂也是反应介质。疏水性增塑剂和添加剂（如邻苯二甲酸酯和双酚）可以从纳米颗粒核心渗出到外部表面，在水的加速作用下被吸收，随后分配到疏水性的细胞区室或蛋白质凝聚体中。一旦进入凝聚体，这些小分子就成为强大的分子干扰物，增加粘度，促进液-胶转变，并稳定特定的有毒寡聚体构象。通过破坏LLPS的正常动态，这些由水加速的渗出物将良性凝聚体引向固态的致病状态，如果仅研究纳米颗粒本身，则会忽略这一风险。尽管直接证据表明纳米颗粒渗出物在LLPS扰动中的作用仍在研究中，但小疏水分子（如脂质代谢物）对淀粉样蛋白相行为的影响提供了有力的类比，证明了迫切需要研究这一途径。
(8)因此，通过氧化引发、表面催化的成核和渗出物驱动的扰动，饮用水中的纳米塑料能够独特地劫持LLPS过程，将这一生理过程转化为生成大量神经毒性寡聚体的途径。
总之，本文观点认为，饮用水中纳米塑料的神经毒性风险是通过与神经退行性疾病相关蛋白质的异常LLPS过程介导的。我们提出，通过饮用水摄入的纳米塑料是强大的外源性扰动因素。它们通过氧化引发、表面催化的成核和渗出物驱动的扰动三种协同机制劫持LLPS过程，从而推动蛋白质聚集过程向生成大量神经毒性寡聚体的方向发展，这些寡聚体是神经退行性疾病中突触功能障碍的真正罪魁祸首。为了将这一机制框架转化为可操作的见解，未来的研究必须采用跨学科策略，重点关注以下几个方面。首先，需要解开水-大脑途径的复杂性。需要更多的努力来区分物理颗粒本身、其在环境和生物环境中获得的冠层、化学渗出物以及细胞 secondary 反应（如氧化应激）的贡献。需要创新的实验设计，例如使用在相关水环境中老化的纳米颗粒、受控的渗出系统以及先进的体外屏障模型，以分离从摄入到神经元影响的每个途径的作用。其次，该领域必须超越仅关注纤维终点的检测方法，采用先进的生物物理技术实时监测生理相关系统（如暴露于特征明确的饮用水中的神经元-胶质细胞共培养物）中的早期LLPS动态和寡聚化过程。此外，水化学（如pH值和天然有机物）对纳米颗粒冠层形成及其后续神经毒性潜力的影响仍然是一个关键的知识空白。第三，需要建立一个基于机制的水质监管框架。饮用水安全监管框架应考虑超越基于质量的指标，纳入对特定毒理学终点的评估，如寡聚体形成和LLPS扰动潜力。评估水处理过程去除或失活这些高风险纳米颗粒物种的有效性是紧迫的研究和政策需求。更重要的是，要理解饮用水中纳米塑料的复杂威胁，不能将其视为简单的颗粒，而应将其视为复杂的、受环境影响的病理相变驱动因素。只有通过解码这一以水为中心、基于机制的途径，我们才能准确评估其对大脑健康的威胁，并制定有效的保护策略。
