《Frontiers in Neuroscience》：Serum Otolin-1 and Otoconin-90 are not elevated in vestibular migraine: a preliminary case-control study
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本研究聚焦于前庭性偏头痛（VM）这一常见但缺乏客观生物标志物的眩晕病因。研究通过检测血清中两种耳石基质蛋白——Otolin-1与Otoconin-90（OC90）的水平，探究VM是否存在与外周性前庭疾病（如BPPV和梅尼埃病MD）相似的耳石结构性损伤。结果发现，VM患者的这两种蛋白水平与健康对照相比均无显著升高，提示VM的病理生理机制可能更倾向于中枢/功能性紊乱，而非耳石本身的结构性破坏。这为VM的鉴别诊断提供了潜在的阴性证据。
引言
前庭性偏头痛（Vestibular Migraine, VM）是一种普遍影响约1%人口的疾病，以反复发作的眩晕为特征，常伴随畏光、畏声或头痛等偏头痛样症状。它是神经耳科和头痛门诊中最常见的发作性眩晕病因之一。然而，由于缺乏确定的客观生物标志物，VM的诊断仍然面临挑战，其症状与梅尼埃病（Meniere's disease, MD）和良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo, BPPV）等疾病显著重叠，导致误诊率超过30%。因此，寻找能够区分VM与这些外周性前庭疾病的客观工具具有重要的临床优先级。
VM的流行病理生理模型以中枢神经系统机制为中心，特别是脑干和皮层内前庭与三叉神经通路的失调。然而，新出现的证据提示可能存在外周前庭，特别是耳石功能障碍的参与。这得到了VM患者中常见的前庭诱发肌源性电位异常以及更高的BPPV共病率的支持。尽管临床发现暗示VM患者可能存在耳石器官的脆弱性，但有关这种损伤的直接生化证据仍然难以捉摸。
Otolin-1和Otoconin-90（OC90）是构成耳石的主要有机基质蛋白，对于前庭系统中碳酸钙晶体的成核、生长和结构稳定性至关重要。它们由前庭支持细胞合成，并在血清中可被检测到。血清Otolin-1水平在BPPV患者的急性发作期持续升高，而最近的研究也表明MD患者中Otolin-1和OC90的水平均显著升高。因此，这两种蛋白已成为有希望的外周耳石损伤生物标志物。鉴于VM疑似存在外周前庭受累，本研究旨在探究这两种耳石源性蛋白在VM患者血清水平是否也会发生改变。
材料与方法
本研究是一项病例对照研究，纳入2017年1月至2023年3月期间在神经内科诊断为明确VM的连续患者，共40例。诊断基于国际头痛疾病分类第3版（ICHD-3）和巴拉尼学会的标准。同时，招募了143名年龄和性别匹配的健康对照者。所有参与者在发作间期采集空腹静脉血样本。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒对血清中的Otolin-1和OC90浓度进行定量。统计分析使用SPSS和R软件进行。由于这是探索性研究，样本量主要基于研究期间的患者可获得性确定。
结果
在人口统计学特征方面，VM组与健康对照组在年龄、性别分布和共病方面均无显著差异。VM患者的中位病程为12.5年，中位眩晕发作频率为每月11次。
对于主要研究终点，血清Otolin-1和OC90水平在VM组与对照组之间未发现统计学上的显著差异。VM组的中位（IQR）Otolin-1水平为215.5 pg/mL，而对照组为200.6 pg/mL（Cliff’s δ = 0.08，p= 0.526）。同样，VM组的中位（IQR）OC90水平为39.8 ng/mL，而对照组为32.7 ng/mL（Cliff’s δ = -0.07，p= 0.659）。Hodges-Lehmann中位数差值和Cliff‘s delta的置信区间均围绕零值且范围窄小，表明效应量微小。
然而，对VM患者按照距末次眩晕发作的时间（≤1周、1-4周和>4周）进行亚组分析时，发现了一个有趣的模式：血清Otolin-1和OC90水平在这三个亚组之间存在显著差异。Otolin-1水平在≤1周时最高，在>4周时最低。此外，血清Otolin-1水平与连续时间变量呈显著负相关（r= -0.372，p= 0.018）。OC90也呈现出类似的、随时间变化的模式，但未发现与连续时间的显著相关性。相关分析显示，两种蛋白的血清水平与VM的关键临床特征，如病程、眩晕频率、强度以及HIT-6、DHI、HAMA和HAMD量表评分之间，均未发现显著相关性。
讨论
本研究提供了一个明确且具有临床意义的阴性发现：前庭性偏头痛患者的血清Otolin-1和OC90水平与健康对照相比没有显著差异。这一发现挑战了VM存在耳石亚临床损伤的假设，支持了将VM视为一种主要是中枢神经系统功能障碍的疾病的流行模型。
一个重要的考量是VM队列样本量有限，统计功效较低（22-28%）。然而，观察到的效应量极小，且中位数差值的置信区间窄小并集中在零值附近。因此，虽然更大的样本量能提供更精确的估计，但不太可能改变核心结论，即VM中不存在类似于BPPV或MD中所见的蛋白水平显著升高。
本研究结果与直接发生耳石损伤的疾病中观察到的情况存在显著差异。在特发性BPPV患者，尤其是在急性发作期，血清Otolin-1水平持续升高，并与复发相关。同样，在MD患者中，Otolin-1和OC90的升高已被充分记录。有趣的是，患有前庭神经炎（一种主要影响前庭神经的疾病）的患者，其血清Otolin-1和OC90水平与健康对照组相当。我们的VM队列中，这两种生物标志物均未表现出显著升高，这表明VM的病理过程与BPPV或MD不同，而更接近于缺乏此类结构性病理的疾病。
值得注意的是，我们探索性的亚组分析显示，在VM患者群体内，眩晕发作后血清Otolin-1和OC90水平呈现随时间下降的趋势。尽管这些水平仍保持在健康对照观察到的正常范围内，但这种时间模式表明存在一种短暂的、状态依赖性的生物过程。这一发现与VM症状是发作性的临床观察相一致，可能涉及到前庭结构短暂的、功能性的参与，而并未导致BPPV或MD所特有的耳石蛋白持续而显著的升高。因此，观察到的Otolin-1动态变化模式加强了这样一个概念：即VM中的任何外周受累都可能是功能性和可逆的，而非结构性损伤的指标。
从临床角度看，这一阴性发现可能会带来有限的诊断价值。例如，在一位出现发作性眩晕的患者中，当鉴别诊断涉及VM和早期MD时，正常的血清Otolin-1水平可能略微支持VM的诊断，而升高的水平则强烈提示外周耳石病变。然而，必须强调的是，这不是一项独立的检测，并且由于其与MD患者水平可能存在的重叠，其在区分VM与MD方面的价值可能较低。当然，这种探索性的建议需要通过正式的诊断准确性研究来验证。
结论
总而言之，这项初步研究发现，与前庭性偏头痛患者相比，健康对照者的血清Otolin-1或OC90水平没有显著改变。然而，在VM患者群体内部，Otolin-1水平随着距离最后一次发作的时间而变化，在急性期较高。这表明了一种短暂的、阶段依赖性的变化，可能反映了发作期间外周前庭应激，但没有持续结构性损伤的证据。这些发现共同反驳了在BPPV或MD中观察到的持续性耳石损伤模式，从而强化了将VM归类为功能性神经系统疾病的观点。虽然这不是一项阳性的诊断测试，但这些蛋白的正常水平可能为发作性眩晕的鉴别诊断提供支持性的阴性证据。
