《Frontiers in Immunology》：New insights into the treatment of nasopharyngeal carcinoma in children, adolescents, and young adults: a retrospective study
1 引言
鼻咽癌（NPC）是一种起源于表皮细胞的恶性肿瘤，其组织学、流行病学和生物学特征有别于其他头颈部肿瘤。爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染是NPC发病的重要致病因素。尽管NPC在儿童、青少年及青年（CAYA）群体中的占比相对较低（1-3%），但其临床表现和诊断挑战值得特别关注。CAYA NPC患者常表现为流涕、鼻塞等非特异性症状，加上肿瘤部位隐蔽及青少年生理生长期，常导致病理性表现被误认为正常生长相关症状。因此，约80%的CAYA NPC病例在初诊时即为局部晚期，疾病进展程度显著高于成人患者。这种临床模式不仅与诊断延迟密切相关，而且直接影响治疗策略的制定和患者的长期预后。
目前，晚期CAYA NPC的标准治疗包括以铂类为基础的诱导化疗联合同步放化疗（CCRT），该方案在大多数患者中可取得良好预后。然而，该人群的最佳治疗策略仍存在争议。三药方案（TPF）——在多西他赛基础上联合传统的顺铂和5-氟尿嘧啶（PF）——已在成人局部晚期NPC中显示出更优疗效，其应用正逐渐扩展至CAYA人群。同时，中山大学肿瘤防治中心的研究表明，吉西他滨联合顺铂（GP）方案将成人局部晚期NPC患者的3年无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）分别提高至80.2%和90.3%。尽管如此，约30%的晚期患者在初始治疗后仍经历复发或转移，并伴有严重毒性反应（如口干、吞咽困难）。
免疫治疗的突破为NPC治疗开辟了新途径。NPC组织中PD-L1的高表达通过PD-1/PD-L1信号通路介导肿瘤免疫逃逸，为免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用提供了机制基础。临床试验报告显示，纳武利尤单抗单药治疗在复发性/转移性NPC患者中达到59%的1年OS率，严重不良事件（AEs）发生率仅为22%。值得注意的是，中山大学开展的一项III期试验证实，在局部晚期患者中，PD-1抑制剂联合放化疗可将3年无病生存率提高10%，并将复发/转移风险降低40%。
然而，这些发现主要来源于成人研究，而针对CAYA人群——特别是关于ICIs联合疗法——的有力证据仍然稀缺。迄今为止，关于标准化疗联合ICIs对CAYA患者放疗剂量和长期生存影响的研究有限，且ICIs在该人群中的安全性特征尚未完全阐明。本回顾性研究系统评估了晚期CAYA NPC患者的治疗反应和预后，旨在优化药物治疗策略，阐明基于ICIs的联合疗法的疗效-安全性特征，从而为这一独特队列的精准医学提供循证见解。
2 材料与方法
2.1 一般资料
本研究对中国医学科学院肿瘤医院和北京儿童医院2011年1月至2024年10月期间收治的102例CAYA NPC患者进行了回顾性分析。纳入标准定义为：（1）年龄6-24岁；（2）经组织病理学确诊为鼻咽癌；（3）根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期系统（2017年）分类为III至IVB期的局部晚期或晚期疾病。排除标准包括在放疗前未接受诱导治疗。
2.2 治疗方案
经病理诊断、临床分期确认并排除治疗禁忌后，所有患者首先接受诱导治疗。后续治疗方式包括CCRT、放疗联合抗EGFR治疗或单纯放疗，部分患者接受巩固治疗。诱导治疗主要包括铂类为基础的双药或三药方案，其中15例患者同时接受了PD-1抑制剂治疗。具体的诱导化疗方案如下：（1）GP方案：吉西他滨1.0g/m2于第1、8天静脉滴注，联合顺铂75-80mg/m2于第1天静脉滴注，每3周一次（顺铂禁忌者以奈达铂或洛铂替代）。（2）TPF方案：多西他赛60mg/m2或白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2于第1天静脉滴注，联合顺铂60mg/m2于第1天静脉滴注，再联合氟尿嘧啶600mg/(m2·d)通过微量注射泵于第1-5天持续输注，每3周一次。（3）TP方案：多西他赛60mg/m2或白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2于第1天静脉滴注，联合顺铂75-80mg/m2于第1天静脉滴注，每3周一次。（4）PF方案：顺铂75-80mg/m2于第1天静脉滴注，联合氟尿嘧啶750mg/(m2·d)通过微量注射泵于第1-5天持续输注，每3周一次。
本研究使用了多种ICIs，剂量根据制造商的处方信息或标准化临床试验方案制定。帕博利珠单抗剂量为2 mg/kg（最大200 mg）每3周静脉注射一次，而卡瑞利珠单抗剂量为3 mg/kg（最大240 mg）每3周静脉注射一次。所有PD-1单克隆抗体方案的剂量强度均维持在既定的成人最大阈值以下。
所有患者在经历不同程度的诱导治疗后开始接受CCRT或放疗联合抗EGFR治疗。放疗靶区勾画如下：大体肿瘤体积（GTV）包括影像学、鼻内镜及临床检查显示的鼻咽原发肿瘤；GTV rpn代表咽后转移淋巴结；GTV nd代表颈部转移淋巴结。临床靶体积（CTV）1范围为超出GTV和GTV rpn 0.5~1 cm，包含周围高风险结构；CTV2范围为超出CTV1 0.5~1 cm，包含周围低风险结构。计划靶体积（PTV）范围为超出相应靶体积2~5 mm。放疗剂量统一处方为：计划大体肿瘤体积（PGTV）、PGTV rpn和PGTV nd给予70 Gy/33次（在40 Gy时评估疗效，完全缓解者剂量降至60 Gy）；PTV1给予60 Gy/33次；PTV2给予50 Gy/28次。放疗期间，部分患者接受了不同疗程的铂类同步化疗，而另一些患者则接受了尼妥珠单抗的同步抗EGFR治疗。具体的同步化疗/抗EGFR治疗方案如下：（1）顺铂80 mg/m2，第1天静脉滴注，每3周一次；（2）洛铂50 mg/m2，第1天静脉滴注，每3周一次；（3）奈达铂80 mg/m2，第1天静脉滴注，每3周一次；（4）尼妥珠单抗200mg，第1天静脉滴注，每周一次。
24例患者接受了后续的巩固治疗，其中5例患者接受PD-1抑制剂 ± 尼妥珠单抗/卡培他滨（650mg/m2，每日两次，持续1年），其余19例患者接受GP、TPF、TP、PF或卡培他滨方案，具体剂量如前所述。所有患者在完成放疗或巩固治疗后进入随访阶段，直至疾病复发或出现远处转移。表1概述了本研究中使用的多模式治疗途径。
2.3 观察指标
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短期疗效：在诱导治疗结束后3周和CCRT结束后3个月进行全面的重新检查以评估短期疗效。通过影像学检查测量肿瘤最长径，并根据国际通用的实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，依据治疗后肿瘤最长径相对于基线的变化来评价疗效。疗效评估包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）定义为CR + PR的比例。
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短期不良事件（AEs）：记录治疗期间发生的不良事件，并使用不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版作为AEs的分级标准。
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长期疗效：通过随访确定患者的局部复发、远处转移和生存状态。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是远处转移无病生存期（DMFS）、总生存期（OS）和局部区域无复发生存期（LRFS）。
2.4 随访
患者计划在治疗后前2年内每3个月进行一次随访检查，第2至5年每6个月一次，之后每年一次。随访期于2024年10月31日结束，随访时间范围为1至123个月，中位随访时间为22个月。
2.5 统计分析
使用SPSS 22.0软件进行统计分析。分类数据以数字（百分比）[n (%)]表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并使用Log-rank检验比较组间生存差异。本研究采用1:1倾向评分匹配设计，以增强含ICI组与标准治疗组之间的可比性。匹配基于关键基线特征，包括年龄、性别、TNM分期（AJCC第8版）和临床分期。考虑到样本量有限，且关键终点的事件数较少，进行可靠的多变量Cox回归模型的统计效力被认为不足。因此，所呈现的生存比较应被视为探索性和描述性的关联，而非独立治疗效应的证据。P值小于0.05被认为具有统计学显著性。所有统计分析均为双侧，以确保结果的科学有效性和可靠性。
3 结果
3.1 临床特征与生存结局
在102例III–IVB期CAYA NPC患者中，中位年龄为17岁（范围：6–24岁）。两名患者的放疗剂量数据缺失，23例患者基线EBV-DNA水平缺失。其他临床特征在表2中进行了全面总结。
在中位随访22个月时，2年OS率为97.4%（95% CI：92.3–100%）。然而，由于事件数不足（n=2）且随访时间相对较短，未达到中位OS和3年OS率。2年PFS率为77.3%（95% CI：68.3–86.3%），2年LRFS率为93.4%（95% CI：87.7–99.1%），2年DMFS率为83.7%（95% CI：76.1–91.3%）。
3.2 诱导治疗的疗效与安全性分析
3.2.1 不同诱导化疗方案的疗效与安全性分析
在接受诱导治疗的102例患者中，87例接受了诱导化疗，包括20例TPF方案、25例GP方案、40例TP方案和2例PF方案。3例患者因个人原因未进行疗效评估。TPF、GP和TP组诱导化疗后的客观缓解率（ORR）分别为89.5%、68.0%和31.6%。GP组与TP组之间，以及TPF组与TP组之间的肿瘤反应存在显著统计学差异。这些结果表明，虽然GP和TPF方案在实现初始肿瘤缩小方面均显著优于TP方案，但在当前随访期内，这种短期反应的优越性并未转化为可检测到的长期生存结局差异。
在安全性方面，使用不良事件通用术语标准（CTCAE，5.0版）作为AEs的分级标准，将化疗相关AEs分为I、II、III和IV级。在安全性方面，GP组的白细胞减少发生率显著低于TPF组（16.0% vs. 45.0%，P = 0.009）。GP组的肝功能障碍发生率显著高于TP组（24.0% vs. 5.0%，P = 0.011）。TP组的白细胞减少、血小板减少和肝功能障碍发生率均显著低于TPF组（分别为20.0% vs. 45.0%，P = 0.009；0.0% vs. 10.0%，P = 0.042；5.0% vs. 35.0%，P = 0.002）。然而，TP组的胃肠道疾病发生率显著高于TPF组（70.0% vs. 35.0%，P = 0.010）。
3.2.2 含ICIs诱导治疗的疗效与安全性分析
本研究采用1:1倾向评分匹配设计以控制混杂因素的潜在影响。匹配变量包括患者年龄、性别、TNM分期（基于AJCC第8版分期标准）、临床分期和组织学分级等基线特征。经过严格匹配后，共纳入30例患者，其中ICIs组15例，标准治疗组15例。统计分析显示，两组间的基线特征无显著差异，表明可比性良好。详细数据见表6。
在诱导治疗方案方面，ICIs组接受TP/GP方案联合PD-1抑制剂（± 尼妥珠单抗）。疗效评估显示，ICIs组的ORR为93.3%，显著高于标准治疗组的53.3%（P = 0.013）。对于长期预后，对两组的OS、PFS、LRFS和DMFS进行了Kaplan-Meier生存分析。这一发现表明，在诱导化疗中加入ICIs显著提高了客观肿瘤缓解率。然而，在本研究的随访期和样本量范围内，这种缓解率的提高与生存终点的统计学显著改善无关，凸显了进行更长期观察的必要性。
我们记录了15例接受含ICIs诱导治疗患者的免疫相关不良事件发生率。结果显示，肝功能障碍是最常见的免疫相关不良反应，发生率为33.3%（5/15）。其中，I-II级肝功能障碍占26.7%（4/15），III级占6.7%（1/15）。一名患者因严重肝功能障碍而提前终止ICIs治疗。
3.2.3 诱导后疗效对长期生存的影响
在入组的102例患者中，4例因个人原因无法完成疗效评估，最终98例患者纳入疗效分析。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），根据诱导治疗后反应将患者分为PR组（60/98，61.2%）和SD组（38/98，38.7%）。长期生存分析显示，PR组的PFS和DMFS均显著优于SD组。PR组的5年PFS率为82.0%，显著高于SD组的66.7%（P = 0.046）。PR组的5年DMFS率为90.3%，也显著高于SD组的73.8%（P = 0.038）。详见附图。
3.3 放疗联合化疗/抗EGFR治疗的疗效分析
放疗期间，61例患者接受了联合化疗，24例患者接受了联合抗EGFR治疗，15例患者接受了单纯放疗。各组间的长期生存差异如图4和图5所示。在诱导治疗后达到PR的患者亚组中，生存分析结果显示，联合抗EGFR治疗组的1年PFS和DMFS率均为88.9%，显著优于单纯放疗组。此外，联合化疗组的1年PFS和DMFS率分别为94.5%和97.4%，均显著高于单纯放疗组。在诱导治疗后达到SD的患者亚组中，联合抗EGFR治疗组的5年OS率为100%，显著高于单纯放疗组的66.7%。联合化疗组的5年OS率也为100%，显著高于单纯放疗组的66.7%。
3.4 巩固治疗的疗效
在本研究的102例患者中，98例患者的随访数据包含放疗后治疗信息，其中24例患者接受了巩固治疗。5例患者接受PD-1抑制剂 ± 尼妥珠单抗/卡培他滨巩固治疗，其余19例患者接受包括GP/TPF/TP/PF/卡培他滨在内的化疗方案。值得注意的是，在晚期（IVB期）患者中，有7例患者（7/9，77.8%）接受了巩固治疗。进一步分析显示，临床分期是影响巩固治疗选择的重要因素。基于这些结果，我们对89例局部晚期（III-IVA期）NPC患者进行了长期生存分析。所有患者在巩固治疗前EBV-DNA水平均为阴性，仅有1例患者在巩固治疗前出现疾病进展。各组间的基线临床特征无显著差异。生存分析结果显示，在局部晚期NPC患者中，在此早期随访期内，巩固治疗并未显著影响长期生存结局。因此，在本研究队列和随访时间的背景下，常规使用巩固治疗并未为局部晚期疾病患者带来可证明的生存获益。
4 讨论
作为一项回顾性分析，本研究存在固有的局限性，包括选择偏倚、治疗异质性和未测量的混杂因素。由于CAYA NPC发病率低，开展大规模前瞻性临床研究仍具有挑战性，治疗策略通常参考成人NPC治疗指南。对于I-II期（N0）NPC患者，单纯放疗可获得良好的生存率，10年总生存率可达98%。相比之下，接受单纯放疗的晚期CAYA NPC患者预后较差，4年DFS率仅为40%。放疗联合化疗的疗效和安全性已在成人NPC患者中得到充分验证。此外，多项回顾性研究表明，联合模式治疗可显著提高CAYA NPC患者的生存率。Cheuck等人的研究表明，接受放疗联合顺铂治疗的患者15年OS为81%，而单纯放疗组为54%。针对II期（N1）、III期和IVA期CAYA NPC患者的前瞻性研究进一步证实，联合治疗可显著改善生存结局，使其成为该人群的标准治疗。对于IVB期NPC患者，多模式治疗策略——包括诱导化疗、放疗、局部转移灶定向治疗和巩固治疗——已被广泛采用。本研究证实了联合治疗在III-IVB期CAYA NPC患者中的显著生存获益。整个队列获得了出色的2年OS率（97.4%），局部区域控制尤其突出（LRFS：93.4%）。尽管无进展生存期（PFS：77.3%）和远处转移无病生存率（DMFS：83.7%）相对较低，但总体生存结局仍显著优于历史对照。然而，考虑到中位随访时间仅22个月且事件数较少，需要进行更长期的随访以评估长期生存结局，并谨慎解读研究结果。
既往研究表明，不同诱导化疗方案在成人NPC患者中的疗效和AEs存在显著差异。在局部晚期NPC的治疗中，GP方案显示出优于PF方案的疗效。2016年和2019年发表的两项III期试验显示，在同步放化疗前进行TPF或GP诱导化疗可显著改善成人局部晚期NPC患者的生存结局。然而，在儿童和青少年人群中，多项研究报告显示不同方案的诱导疗效或长期生存无统计学显著差异。NCT00565448试验比较了21岁以下NPC患者的PF和TPF诱导化疗，生存分析显示组间无显著差异。Ou等人的研究进一步表明，接受不同诱导方案（GP、TP、TPF、PF）的青少年NPC患者具有相当的长期生存率和疾病控制率。
在本研究中，接受不同诱导方案治疗的CAYA NPC患者未观察到长期结局的显著差异。然而，接受GP或TPF诱导治疗的患者在诱导后的部分缓解率显著高于接受TP治疗的患者（GP vs. TP：68% vs. 31.6%，P = 0.005；TPF vs. TP：89.5% vs. 31.6%，P<0.001）。GP和TPF方案之间的部分缓解率无统计学显著差异。在安全性方面，GP组的白细胞减少发生率显著低于TPF组。因此，GP方案可推荐作为III-IVB期CAYA NPC患者的首选诱导化疗方案。
在NPC流行地区（包括中国），NPC的发生和发展与EBV感染密切相关。EBV相关的NPC表现出高PD-L1阳性率（约95%）和肿瘤微环境中密集的淋巴细胞浸润。从机制上讲，EBV编码的潜伏膜蛋白1（LMP1）和干扰素-γ（IFN-γ）信号通路上调了NPC中PD-L1的表达，为该恶性肿瘤的免疫治疗提供了坚实的理论基础。此外，多项III期临床试验证明，PD-1抑制剂联合GP化疗作为一线治疗可显著改善复发/转移性NPC患者的无进展生存期，巩固了免疫治疗在NPC管理中的临床疗效。对CAYA NPC患者血液样本的全外显子测序显示，与成人NPC患者相比，其PD-L1表达水平显著更高（PD-L1表达>50%的患者比例：92.0% vs. 32.1%），提示该人群可能从ICIs治疗中获益。
在本研究中，接受ICIs联合诱导治疗的患者比单纯化疗诱导的患者获得了显著更高的缓解率。然而，在我们目前的匹配分析中，肿瘤反应的这种增强并未转化为无进展生存期或总生存期的统计学显著改善。这突显了初始肿瘤反应与最终生存结局之间复杂的关系，并强调需要进行更长期的随访和更大规模的研究，以确定ICIs带来的更高缓解率是否会导致CAYA人群持久的生存优势。在安全性方面，ICIs组中仅1/15例患者（6.7%）出现3-4级免疫相关不良事件，表明其在CAYA NPC人群中具有良好的耐受性。
此外，本研究评估了诱导治疗反应的预后影响。诱导后达到PR的患者显示出明显优于SD状态患者的5年PFS和DMFS。与先前研究一致，对于诱导治疗有反应的患者，降低放疗剂量可能在不影响局部区域控制或长期生存结局的情况下减轻晚期毒性。
基于上述研究发现，我们假设在CAYA NPC患者中使用PD-1抑制剂联合GP方案作为诱导治疗可能会提高疾病缓解率，可能减少远期毒性，从而改善PFS和DMFS。然而，必须强调的是，本研究受限于其回顾性设计以及生存数据的初步性质。因此，该治疗策略需要通过大规模、多中心、随机对照的前瞻性研究进一步验证。
过去三十年间，多项III期临床试验持续验证了CCRT在NPC管理中的疗效。发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的一项荟萃分析进一步巩固了CCRT作为NPC标准治疗的地位。这项包含19项研究和4806名患者的分析表明，CCRT显著改善了OS，5年绝对OS获益为6.3%。此外，5年PFS从59.8%提高到69.9%，代表10.1%的绝对增益。然而，一项多中心III期试验显示，对于局部晚期NPC患者，诱导化疗后仅进行放疗所实现的3年PFS与CCRT相比非劣效。单纯放疗组急性3-4级毒性的发生率低于CCRT组，但两组晚期毒性相当。
在我们的研究中，在诱导后达到PR的患者中，CCRT组与单纯放疗组在OS和远处DMFS方面观察到显著差异。同样，与单纯放疗相比，CCRT组的1年PFS和DMFS更优。对于诱导后SD的患者，CCRT显著改善了5年OS。这些发现表明，无论患者在确定性放疗前是否达到PR或SD，CCRT都比单纯放疗产生更优的长期结局，为优化临床策略提供了关键证据。
对于一线GP化疗联合PD-1抑制剂后无进展的晚期转移性NPC患者，建议采用PD-1单药维持治疗，直至出现无法耐受的毒性、疾病进展或完成2年治疗。仅接受化疗的患者可考虑使用低毒性的口服氟尿嘧啶类药物进行维持治疗。然而，巩固治疗在局部晚期NPC中的作用仍存在争议。一个主要的担忧是AEs发生率高；大约40%的患者因严重的粘膜炎或体重减轻而中止巩固化疗。既往研究发现，高剂量巩固化疗无生存获益，而低剂量节拍化疗改善了3年OS。前瞻性试验GPOH-NPC-91和GPOH-NPC-2003证明，PF诱导、CCRT和干扰素-β维持相结合，可使局部晚期CAYA患者的OS和PFS率超过90%。
在本研究中，接受或不接受巩固治疗的局部晚期NPC患者的生存结局无显著差异。然而，巩固治疗队列规模小可能限制这些发现的普适性。值得注意的是，在接受巩固治疗的18例局部晚期患者中，9例在CCRT后达到PR或更好，且所有患者均显示EBV-DNA检测不到，这表明对于有反应者可能可以省略巩固治疗。由于样本量有限、固有的回顾性偏倚以及随访时间短，明确的结论需要通过大规模、多中心研究进行验证，这些研究旨在确定最有可能从巩固治疗中获益的患者亚组，从而优化治疗策略并改善CAYA NPC患者的生活质量。
血浆EBV-DNA作为成人NPC中一个成熟的预后标志物的潜在作用，在我们队列中由于部分患者数据缺失而无法完全阐明。未来针对CAYA NPC的前瞻性研究应优先考虑EBV-DNA的标准化收集和分析，以阐明其在该年龄组中的效用。
5 未来方向与结论
这项回顾性研究表明，GP和TPF诱导化疗方案联合PD-1抑制剂，可提高局部晚期CAYA NPC患者的短期肿瘤缓解率，且毒性谱可接受。尽管免疫治疗提高了客观缓解率，但其长期生存获益有待进一步研究。巩固治疗在本队列中的作用仍不确定，这凸显了需要个性化的方法来减少不必要的治疗负担。
本回顾性分析的性质排除了确切的因果推论。观察到的关联，特别是关于ICIs和巩固治疗的作用，必须在严格设计的前瞻性研究中得到验证。未来的研究应侧重于大规模随机试验，以建立标准化的诱导和巩固方案，优化基于ICIs的治疗策略，并确定患者选择的生物标志物。探索对有反应者降低放疗和化疗强度的降阶梯策略，同时评估长期毒性和生活质量，对于推进精准肿瘤学至关重要。协作努力对于将这些见解转化为循证指南至关重要，最终改善这一弱势群体的结局。
