《Annals of Hematology》：Thrombotic thrombocytopenic purpura as a complication of pembrolizumab: a case report and literature Review
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本文介绍一例罕见的、由单剂量抗PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）引发的获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）病例。为阐明此罕见但致命的免疫相关不良事件（irAE），研究人员结合文献综述，分析了14例PD-1抑制剂相关aTTP的临床特征与结局。研究表明，即使单次给药也可能触发aTTP，早期识别与及时启用血浆置换等标准治疗至关重要。此研究警示临床医生需高度警惕免疫治疗诱发的血液学毒性，强调了在出现原因不明的血小板减少和微血管病性溶血性贫血时，检测ADAMTS13活性的重要性，以优化治疗决策。
在癌症治疗的战场上，免疫检查点抑制剂（ICIs）无疑是一颗耀眼的明星。2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了詹姆斯·艾利森和本庶佑，以表彰他们在发现通过抑制内源性免疫检查点（如CTLA-4和PD-1/PD-L1通路）可以激活抗肿瘤免疫力方面的卓越贡献。以帕博利珠单抗（pembrolizumab）为代表的PD-1抑制剂，已广泛应用于非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤的治疗，为无数患者带来了新的希望。然而，这类药物“解锁”免疫系统的力量有时也会失控，攻击患者自身的正常组织，引发一系列免疫相关不良事件（irAEs），常见的如皮疹、结肠炎、内分泌紊乱等。
在这些不良反应中，血液系统的并发症相对罕见，但一旦发生，往往凶险异常。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）就是其中一种可能危及生命的灾难性事件。TTP是一种血栓性微血管病，其核心发病机制是血浆中一种名为ADAMTS13的金属蛋白酶活性严重缺乏。ADAMTS13负责切割超大分子量的血管性血友病因子（vWF）多聚体。当其活性严重下降（通常低于10%）时，这些“粘性”过强的vWF多聚体就会在微血管中大量积累，促使血小板过度聚集，形成广泛的微血栓。这会导致严重的血小板减少（极易出血）、微血管病性溶血性贫血（红细胞被纤维网“撕碎”），并可能引起多器官（如大脑、肾脏）缺血损伤，若不及时治疗，死亡率极高。
获得性TTP（aTTP）通常由针对ADAMTS13的自身体抗体所引发，常见诱因包括感染、自身免疫病或某些药物。随着免疫检查点抑制剂应用的日益广泛，由其引发的aTTP病例报告也逐渐增多，但相关特征和临床认识仍不充分。尤其引人深思的是，这种致命的并发症，是否可能在首次用药后就突然袭来？这正是发表在《Annals of Hematology》上的一项病例报告与文献综述所要探讨的核心问题。研究人员报道了一例极为特殊的病例：一位76岁疑似晚期肾细胞癌的男性患者，在仅接受一剂帕博利珠单抗治疗后，迅速出现了致命性的aTTP，并最终死亡。通过剖析这个病例，并结合截至2025年10月的文献回顾，该研究旨在揭示PD-1抑制剂相关aTTP的临床特点、诊断挑战、治疗现状与预后，为临床医生敲响警钟，并为未来更深入的研究提供线索。
为了开展这项研究，作者主要运用了病例报告分析结合系统性文献综述的方法。核心病例来自临床实践，详细记录了患者的病史、诊疗时间线、实验室检查（包括全血细胞计数、凝血功能、外周血涂片寻找裂体细胞、以及关键的ADAMTS13活性与抗体检测）和影像学结果。同时，研究人员在PubMed和Web of Science数据库中进行检索，系统性地回顾了所有已发表的关于PD-1抑制剂（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）相关获得性TTP的病例报告，共纳入14例（包括本报告），并对其人口统计学特征、用药情况、发病时间、临床表现、ADAMTS13检测结果、治疗方案及患者结局进行了归纳与比较分析。
病例叙事
一位76岁有高血压和长期吸烟史的男性，因呼吸困难、体重显著减轻和咯血就诊。影像学检查提示晚期囊性肾肿瘤伴肝、腹、肺等多处可能转移灶。初次活检因组织广泛坏死未能明确诊断，但多学科会诊高度怀疑为晚期肾细胞癌。鉴于病情快速进展，医生为其启用了帕博利珠单抗作为初始治疗。用药前基线实验室检查仅显示血红蛋白偏低，血小板计数和凝血参数均正常。
用药后第6天，患者因呼吸困难加重、发热、血尿和瘀点再次入院。入院时已有贫血，但血小板计数仍正常。胸部CT显示双肺弥漫性磨玻璃影，经验性给予了抗生素和泼尼松治疗。患者病情持续恶化，复查活检结果修正诊断为血管肉瘤，并开始使用紫杉醇化疗。
入院后第2天，患者血小板开始下降。第4-5天，实验室指标明确提示溶血（胆红素、乳酸脱氢酶升高，结合珠蛋白降低）。至第5天，血小板计数急剧降至19 × 109/L，并出现多部位出血。此时，血液科医生会诊怀疑aTTP。第7天，关键的ADAMTS13活性检测结果回报，仅为3.8%（参考范围40–130%），外周血涂片可见大量裂体细胞，从而确诊aTTP。尽管血液科医生建议，但考虑到患者整体状况极差，主治肿瘤科医生决定不启动标准的血浆置换治疗，仅尝试了甲泼尼龙冲击，但疗效有限。患者于接受帕博利珠单抗后第15天（入院第9天）去世。
讨论
TTP与帕博利珠单强的因果关系
讨论部分首先论证了本例aTTP与帕博利珠单抗的强相关性。患者在用药后11天即出现严重血小板减少等症状，13天后通过ADAMTS13活性确诊，时间关联紧密。研究人员排除了其他可能原因：1）同期使用的紫杉醇、哌拉西林他唑巴坦等药物引发TTP的可能性极低或缺乏特征性表现；2）患者高龄起病，先天性TTP可能性小；3）肝功能正常，肝病导致ADAMTS13下降的可能性低；4）癌症相关血栓性微血管病通常不伴严重ADAMTS13缺乏，且本例凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间持续正常，不符合弥漫性血管内凝血表现；5）血管肉瘤本身虽可引发消耗性凝血病，但严重ADAMTS13缺乏更支持aTTP诊断。因此，PD-1抑制剂很可能是触发此次自身免疫反应、导致aTTP的中心环节。
治疗考量
aTTP的标准治疗包括血浆置换、糖皮质激素、利妥昔单抗和近年新兴的药物卡普拉珠单抗。本例因患者全身状况太差未行血浆置换。讨论指出，血小板输注在TTP急性期可能加重血小板聚集，但本例在确诊前因活动性出血而输注血小板，其影响难以评估。
自身抗体阴性之谜
本例一个特殊点是抗ADAMTS13抗体检测为阴性。讨论引用文献指出，在aTTP确诊初期，有相当一部分患者可能检测不到抗体，原因可能是抗体水平过低或检测方法灵敏度问题。有研究显示，部分初始抗体阴性的患者后续会转为阳性。这提示，在免疫检查点抑制剂诱导的aTTP中，自身免疫反应可能有一个动态发展的过程，初始抗体阴性并不能排除该诊断。
文献综述
截至2025年10月，共检索到14例PD-1抑制剂相关aTTP病例报告（包括本研究），其中帕博利珠单抗和纳武利尤单抗各7例。关键发现如下：
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临床特征：患者中位年龄约60岁，从末次用药到出现TTP症状的中位时间约为27天，最短9天，最长8周。用药周期从1剂到15剂不等。
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诊断：几乎所有病例都通过ADAMTS13活性严重降低（<10%）确诊，但仅少数报告检测并报告了抗ADAMTS13抗体结果。
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治疗与结局：血浆置换和糖皮质激素是最常用疗法。14例患者中，11例接受了血浆置换，3例未接受（主要因患者病情危重或选择姑息治疗）。最终，7例患者死亡，6例获得完全缓解，1例结局不明。值得注意的是，接受纳武利尤单抗治疗的病例全部进行了血浆置换，且死亡比例较低；而帕博利珠单抗组接受血浆置换的比例较低，死亡比例较高。这可能与患者年龄、基础状况差异有关，而非药物本身毒性不同。
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特殊案例：综述中提到个别病例合并出现了免疫检查点抑制剂诱导的1型糖尿病，提示存在更广泛的自身免疫攻击。还有病例出现难治性、复发性TTP，对利妥昔单抗和硼替佐米治疗反应不佳，提示其机制可能不同于经典aTTP。
结论与意义
本病例报告与文献综述得出了明确而重要的结论：即使单次剂量的帕博利珠单抗，也可能在短时间内（短至11天）诱发致命性的获得性血栓性血小板减少性紫癜。这极大地警示临床医生，在使用PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂时，必须对包括aTTP在内的血液学毒性保持高度警惕。
其重要意义在于：
- 1.
提升临床警觉性：当接受免疫治疗的患者出现无法用感染、肿瘤进展或其他药物解释的严重血小板减少、微血管病性溶血性贫血（表现为乳酸脱氢酶升高、结合珠蛋白降低、外周血见裂体细胞）或神经精神症状时，应立即将aTTP纳入鉴别诊断。
- 2.
明确诊断路径：及时检测ADAMTS13活性是确诊的关键。活性低于10%强烈支持aTTP诊断，即使初始抗ADAMTS13抗体检测为阴性，也不应轻易排除。
- 3.
强调早期干预：aTTP是内科急症，早期诊断并立即启动标准治疗（尤其是血浆置换联合糖皮质激素）可显著降低死亡率。本研究综述也显示，未接受血浆置换的患者死亡率较高。
- 4.
揭示知识缺口：目前对免疫检查点抑制剂诱导aTTP的自身免疫机制、抗体动态变化规律认识仍不足。研究呼吁未来病例应系统进行多次抗ADAMTS13抗体检测，以深化病理生理认知，并探索更有效的治疗策略。
总之，这项研究通过一个触目惊心的单一病例和系统的文献回顾，将一种罕见但极其凶险的免疫治疗并发症清晰地呈现于临床医生面前。它不仅是病例报告，更是一份重要的安全警示，强调在享受免疫治疗带来的革命性疗效的同时，必须对其“双刃剑”效应中的锋刃保持最高的敬畏与最快的反应。
