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为解决罕见神经发育性疾病Siddiqi综合征（SIDDIS）临床与分子谱系尚不明确的问题，研究人员对一位成年患者开展了临床遗传学与神经影像学研究。通过家系外显子组测序发现了FITM2基因的新型复合杂合变异，并首次报告了该病的特异性脑部MRI信号改变及痉挛性截瘫表型。这些发现扩展了SIDDIS的临床表现与神经影像学特征，强调了其在成人期的表现。
有一种罕见病，它让患者从小就要面对耳聋、智力障碍和运动能力退化的困扰，医学界直到2017年才首次描述它，至今全球报告的病例屈指可数，这就是Siddiqi综合征（SIDDIS）。这种由FITM2基因双等位基因功能丧失变异引起的常染色体隐性遗传病，典型表现为耳聋-肌张力障碍综合征，但科学家们对其全貌的了解仍像雾里看花。现有文献大多关注儿科患者，那么成年患者情况如何？疾病谱系是否包含其他未被认识的神经症状？特别是，大脑内部结构在影像学上究竟会呈现什么样的改变？这些未知，正是当前认知的空白，也是临床精准诊断与机制探索的瓶颈。
为了拨开迷雾，一支研究团队对一个独特的病例展开了深入探索。他们报道了一位29岁的西班牙女性患者，其临床表现为典型的SIDDIS核心特征（耳聋、智力残疾、运动技能退化和生长发育不良），同时还出现了进行性的步态和平衡障碍，呈现出痉挛性截瘫的迹象。更重要的是，她的脑部磁共振成像（MRI）显示出前所未见的异常信号。研究人员利用家系外显子组测序（trio-based exome sequencing）这一利器，揭示了导致其疾病的分子根源：FITM2基因上两个全新的复合杂合变异。这项工作不仅确认了痉挛性截瘫是SIDDIS临床谱系的一部分，更首次描绘了该病特异的神经影像学改变，为理解这种罕见病的神经系统表现开启了新的窗口。该研究已发表在《Cellular and Molecular Neurobiology》期刊上。
在技术方法上，研究团队采用了综合性的临床评估与分子诊断策略。首先对患者进行了详细的神经系统检查、常规代谢生化检测和多时间点的脑部MRI扫描。在分子层面，研究依次排除了线粒体病可能，并进行了针对遗传性痉挛性截瘫（HSP）和听力损失相关基因的下一代测序（NGS）。最终，关键的发现来自于对患者及其父母（即核心家系）进行的外显子组测序分析，并通过Sanger测序对发现的变异进行了验证与家系共分离分析。此外，研究人员还运用生物信息学工具（如PROVEAN、MutationTaster2025）和蛋白质结构预测模型（TmAlphaFold、Alphafold2）来评估新发现变异的有害性及对蛋白质结构的潜在影响。
研究结果
病例报告
患者为29岁女性，非近亲结婚的西班牙健康父母所生。因进行性步态和平衡困难就诊。她有早产史（孕36周）和宫内生长受限史，早期发育里程碑延迟，尤其在运动和言语方面。5岁时诊断出感音神经性听力损失需佩戴助听器。其病情在17岁左右出现显著恶化，从独立行走逐渐进展至需借助手杖和远距离使用轮椅。神经系统评估显示痉挛-共济失调步态、双侧脚内翻、腱反射亢进、双侧巴宾斯基征阳性、踝阵挛持续存在以及下肢肌张力增高（Ashworth评分2-3）。她同时存在中度但可理解的扫描样构音障碍、双侧（左侧为主）的辨距不良和轮替运动障碍，以及小脑性协调障碍。影像学检查发现，患者21岁和27岁时的脑部MRI均显示双侧丘脑、红核和中脑被盖存在信号改变，在T2和FLAIR序列上呈高信号，在T1加权序列上呈低信号，并伴有小脑蚓部萎缩。脊髓成像正常。
遗传学研究
线粒体DNA变异、mtDNA耗竭和线粒体复合物酶活性分析排除了线粒体疾病。针对HSP和听力损失相关基因的NGS检测也未发现致病性变异。最终，家系外显子组测序在FITM2基因（NM_001080472.4）上发现两个杂合变异。Sanger测序证实它们分别遗传自父母：父源性变异为外显子1的缺失插入变异（c.158_161delinsTCAT， p.(Arg53_Asn54delinsLeuIle)）；母源性变异为外显子2的移码变异（c.567del， p.(Thr190ProfsTer9)）。这两个变异均为新发，未在公共数据库中发现。移码变异c.567del预计会截断约30%的编码序列，缺失最后两个跨膜结构域。缺失插入变异c.158_161delinsTCAT影响了两个高度保守的残基，PROVEAN和MutationTaster2025预测其具有高有害可能性。根据ACMG指南，两个变异均被分类为可能致病性。蛋白质结构建模提示，该缺失插入变异可能影响FIT2蛋白局部螺旋堆积和/或结构稳定性。
研究结论与讨论
本研究报道了一例由FITM2基因新型复合杂合变异引起的成人Siddiqi综合征病例。该病例具有重要的表型扩展意义：首先，患者表现出痉挛性截瘫，这支持了近期关于FITM2与遗传性痉挛性截瘫样表型相关性的发现，表明痉挛性截瘫应被视为FITM2相关疾病临床谱系的一部分。其次，也是最引人注目的贡献在于，本研究首次描述了SIDDIS患者中先前未报道过的、对称性的丘脑、红核和中脑被盖的脑部MRI信号异常，以及小脑蚓部萎缩，这些发现为疾病的神经影像学诊断提供了新的标志物。
在临床表型上，本例患者虽具备SIDDIS的核心特征（全面发育迟缓、听力损失、运动技能退化和生长发育不良），但并未表现出该病最初报道中常见的肌张力障碍和鱼鳞病样皮肤特征。这一差异提示SIDDIS的临床表现可能比最初认识的更具异质性。本研究强调了在成人期诊断此病的可能性，并提示对于表现为复杂痉挛性截瘫伴共济失调、听力损失和特征性神经影像学改变的成年患者，应考虑FITM2基因检测。
从机制层面探讨，脂滴功能障碍是包括阿尔茨海默病、帕金森病和HSP在内的多种神经退行性疾病的共同代谢特征。FIT2蛋白位于内质网膜，参与脂滴的萌芽过程。FITM2基因变异如何导致特定的神经系统表现（如耳聋、痉挛、小脑体征和特定的影像学改变）仍有待阐明。本研究发现的特定脑区（丘脑、红核、中脑）信号异常，可能为探索FIT2蛋白功能缺失与特定神经回路或细胞类型易损性之间的关联提供了线索。
总之，这项病例研究显著扩展了SIDDIS的临床、放射学和分子谱系。它强调了该综合征在成人期的表现，并提供了新的神经影像学特征，有助于未来更准确地识别和诊断此类罕见病患者。在罕见病领域，每一个细致入微的病例报告都是完善疾病拼图的关键一片，本研究正是这样一块重要的拼图，为最终理解FITM2相关疾病的完整病理生理机制奠定了基础。
