《Phytochemistry Reviews》：Antimicrobial and anticancer (iso)quinoline alkaloids in plants with antidiarrheal ethnobotanical use: a review of in vitro effects on intestinal bacteria and cells
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本综述系统评价了258种源自植物、具有传统抗腹泻用途的（异）喹啉生物碱的体外抗菌和抗癌活性。文章揭示了特定结构类型（如苯并菲啶、吲哚并（异）喹啉）对多种肠道病原菌和癌细胞展现出强效，而另一些结构（如石蒜科异喹啉）则显示出对正常细胞/益生菌的选择性优势。通过构效关系与化学分类学分析，文章指出芸香科、罂粟科等植物是这些化合物的天然宝库，为开发对肠道菌群干扰较小的新型抗菌/抗癌药物提供了关键线索。
引言
健康的肠道内栖居着大量且种类繁多的微生物，以拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门为主。这些微生物在消化、营养吸收、异生物质代谢和免疫系统发育中扮演着关键角色。当肠道稳态被打破，即发生菌群失调时，可能引发感染性腹泻，而越来越多的研究指出这种失调与胃肠道癌变风险增加有关。感染性腹泻是全球传染病的第三大死因，而结直肠癌是2020年全球第三大常见癌症和第二大致命癌症。值得注意的是，某些特定的致癌肠道细菌及其代谢物已成为早期结直肠癌筛查的有前景的指标。
传统的抗菌疗法，尤其是广谱抗生素的滥用，可能导致菌群失调和抗生素耐药性的增加。因此，迫切需要寻找选择性高、对土著肠道菌群破坏小的新型抗菌剂。同时，肠道致癌是菌群失调的潜在后果之一。如果抗菌剂能兼具抑制异常增殖细胞的能力，则可能成为阻断相关肠道癌变进程的解决方案。喹啉和异喹啉类生物碱，作为多种抗生素和抗癌药物的基本骨架，因其广泛的生物活性而备受关注。一些研究还表明，它们对肠道菌群的影响可能极小或无破坏性。
化学与分类学分布
喹啉类生物碱是指氮原子位于喹啉环1位的化合物，包括简单喹啉、呋喃喹啉、喹诺酮和吲哚喹啉等结构类型。8-羟基喹啉（1）等简单喹啉结构简单，存在于多种植物中。呋喃喹啉是数量最丰富的一类，主要分布于芸香科植物中，结构通常较简单，常在4、6、7、8位有甲氧基取代。喹诺酮类（包括2-喹诺酮和4-喹诺酮）是许多合成喹诺酮类抗生素的先导化合物，同样主要来源于芸香科植物。吲哚喹啉则主要发现于白叶藤属植物中。
异喹啉类生物碱的氮原子位于喹啉环的2位，主要来源于酪氨酸。其中包括简单异喹啉、苄基异喹啉、双苄基异喹啉、原小檗碱、苯并菲啶、阿朴啡、石蒜科生物碱以及其他类型（如阿扎荧蒽、吗啡喃、邻苯二甲酰异喹啉等）。不同结构类型的异喹啉分布各有侧重：苄基异喹啉常见于罂粟科、防己科等；双苄基异喹啉和原小檗碱在毛茛目植物中广泛存在；苯并菲啶是芸香科和罂粟科植物的特征成分；阿朴啡则主要分布于番荔枝科和樟科；石蒜科生物碱主要来源于石蒜科植物。
生物活性
抗菌活性
对腹泻病原菌的作用
本综述评估了146种喹啉和异喹啉类生物碱对26种肠道腹泻病原菌的体外抗菌活性。其中，18种生物碱表现出强效抑制作用（MIC范围：0.49 – 8 μg/ml），以苯并菲啶类（如血根碱 163、白屈菜红碱 146）和吲哚（异）喹啉类（如白叶藤碱 71）最为突出。这些强效抗菌作用在苯并菲啶和吲哚（异）喹啉的测试案例中约占11-25%。大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠杆菌、单增李斯特菌和痢疾志贺菌是对这些化合物较为敏感的菌种。
构效关系分析表明，结构特征显著影响抗菌效力：
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苯并菲啶类：8、9位被亚甲二氧基取代（如阿维辛 145）通常比被两个甲氧基取代（如两面针碱 144）活性更强。6位为甲氧基（如6-甲氧基二氢血根碱 167）或羟基（如8-羟基二氢血根碱 165）可增强活性，而酮羰基（如氧血根碱 152）则可能降低活性。以季铵盐形式存在（如白屈菜红碱 146）通常比其还原形式（二氢白屈菜红碱 154）活性更强。
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吲哚（异）喹啉类：白叶藤碱（71）的N-甲基对其强效抗菌作用至关重要。羟基取代（如羟基白叶藤碱 72）或结构重排（如新白叶藤碱 73）会显著降低活性。
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阿朴啡类：具有亚甲二氧基（1，2位）和甲氧基（3，9位）取代，特别是含有硝基（如达西马罗宁 202）的化合物显示出卓越的活性。
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呋喃喹啉类：8位羟基取代（如鲁棒亭 6）或在7位连接某些醚链可增强活性。
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简单喹啉类：8```-羟基喹啉（1）展现出广谱的中等至强效抗菌活性。
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原小檗碱类：具有N-甲基和13a位酮羰基（如别隐品碱 133）或2，3位甲氧基取代（如巴马汀 119）的化合物活性相对更强。
然而，大多数测试的生物碱对病原菌的抑制作用较弱或无活性，尤其是在原小檗碱、邻苯二甲酰异喹啉、阿朴啡和呋喃喹啉类中，无效案例占比较高。
对益生菌的毒性
仅有14种化合物被测试了对益生菌的毒性。结果显示，简单喹啉类（如8-羟基喹啉 1）和部分原小檗碱类（如巴马汀 119）对双歧杆菌和乳杆菌的毒性较低或中等。相比之下，具有2，3位亚甲二氧基的原小檗碱（如小檗碱 120）和苯并菲啶类（如血根碱 163）对益生菌的毒性相对较高。这表明特定结构特征可能有助于降低对有益菌群的影响，是实现选择性抗菌的关键。
抗癌活性
对肠道癌细胞的作用
超过150种喹啉和异喹啉生物碱被评估了对肠道癌细胞的体外细胞毒性。其中，38种表现出强效抗增殖活性（IC50< 10 μg/ml），以苯并菲啶类、吲哚（异）喹啉类和石蒜科生物碱最为突出。例如，白屈菜红碱（146）、两面针碱（144）、血根碱（163）、白叶藤碱（71）和石蒜科生物碱如网球花胺（212）对结直肠癌细胞系（如Caco-2、HT-29、HCT-116）显示出极低的IC50值。
构效关系分析揭示了影响抗癌活性的关键结构特征：
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苯并菲啶类：8，9位亚甲二氧基取代（如阿维辛 145、两面针碱 144）比甲氧基取代（如8-甲氧基白屈菜红碱 148）活性更强。6位羟基（如8-羟基二氢血根碱 165）或甲氧基（如6-甲氧基二氢血根碱 167）取代可增强活性，而酮羰基则降低活性。季铵盐形式（如白屈菜红碱 146）通常比二氢形式活性更强。
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吲哚（异）喹啉类：白叶藤碱（71）的平面芳环结构和正电荷是其强效细胞毒性的关键。喜树碱（76）及其衍生物是重要的拓扑异构酶I抑制剂。
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石蒜科生物碱：具有亚甲二氧基和羟基/甲氧基特定组合的化合物（如网球花胺 212、布梵德宁 224）活性显著。
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原小檗碱类：13a位酮羰基和N-甲基（如别隐品碱 133、原阿片碱 134）与增强的抗癌活性相关。
对正常肠道细胞的毒性
选择性指数（SI）用于评估化合物对癌细胞与正常细胞的毒性差异。研究发现，某些结构类型的化合物表现出有利的选择性：
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简单喹啉类：8-羟基喹啉（1）和部分简单喹啉对正常结肠细胞（如CCD-18Co）的毒性远低于对癌细胞。
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原小檗碱类：如小檗碱（120）等，对正常细胞也显示出相对较低的毒性。
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石蒜科异喹啉：加兰他敏（237）等化合物在抗癌同时，对正常细胞的毒性可控。
相反，许多强效的苯并菲啶和吲哚喹啉类化合物对正常细胞也有较强毒性，选择性较差。
化学分类学与民族药理学关联
化学分类学评估指出，芸香科（如吴茱萸属、花椒属）、罂粟科（如博落回属、白屈菜属）以及毛茛目其他科（如小檗科、毛茛科）的植物是上述活性（异）喹啉生物碱的重要天然来源。许多富含这些化合物的植物在传统医学体系中长期被用于治疗胃肠道疾病，例如：
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白屈菜用于治疗腹泻和胃痛。
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小檗属植物的根茎在中医中用于治疗细菌性痢疾。
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白叶藤在传统医学中用于治疗痢疾和腹泻。
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番荔枝属植物用于治疗癌症和胃肠道紊乱。
这种传统用途与现代科学揭示的生物活性之间存在着显著的相关性，表明传统知识是发现新药先导化合物的宝贵资源。
结论与未来展望
本综述表明，来自植物的（异）喹啉生物碱，特别是苯并菲啶、吲哚（异）喹啉和呋喃喹啉类，是具有双重抗肠道病原菌和抗癌潜力的重要化合物库。同时，简单喹啉、原小檗碱和石蒜科异喹啉的特定结构特征有助于实现对癌细胞/病原菌与正常细胞/益生菌之间的选择性，这对于开发不破坏肠道菌群稳态的新型疗法至关重要。
未来研究应将已识别出关键结构特征的（异）喹啉纳入更广泛的体外测试、先进的微生物群模型、体内系统、毒理学研究以及对其植物来源的详细植物化学分析中，以进一步阐明其安全性和治疗相关性。对这些天然产物的持续探索，有望为应对感染性腹泻、菌群失调及相关胃肠道恶性肿瘤的挑战提供创新性的解决方案。
