《Current Atherosclerosis Reports》：Choosing the Right Non-Statin Therapy for the Right Patient – How To Sequence Advanced Lipid-Lowering Therapies
为合适患者选择正确的非他汀疗法——如何序贯应用先进的降脂疗法
血脂异常管理的核心靶点是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。尽管他汀类药物仍是治疗的基石，但近年来，依折麦布、苯甲酸以及PCSK9单克隆抗体阿利西尤单抗和依洛尤单抗这几种同样具有明确心血管获益的降LDL-C方案也已问世。这些药物的联合使用，能够实现单用他汀无法达到的极低LDL-C水平，进一步降低心血管风险，并为他汀不耐受等特定患者群体提供定制化方案。除了降低LDL-C，通过降低升高的甘油三酯或脂蛋白(a)[Lp(a)]来应对残余心血管风险的新型药物正在研发中，有望在不久的将来进一步完善血脂管理。
非他汀降脂治疗的依据
进一步降低LDL-C的额外心血管获益
他汀治疗的益处已得到数十年验证。而IMPROVE-IT（依折麦布）、FOURIER和VESALIUS-CV（依洛尤单抗）、ODYSSEY Outcomes（阿利西尤单抗）以及CLEAR Outcomes（苯甲酸）这几项关键试验，分别证明了四种药物在他汀治疗基础上或在他汀不耐受患者中，通过进一步降低LDL-C能带来额外的心血管益处。这些成就为2019年ESC/EAS血脂异常指南中修订更严格的LDL-C目标值提供了依据，而这些目标值在2025年的指南更新中保持不变。
他汀不耐受
无法耐受他汀治疗（尤其是超出低剂量）的现象被称为“他汀不耐受”，约影响9%的他汀使用者，并与心血管风险增加、医疗成本上升、生活质量降低以及LDL-C达标率低相关。对于这些患者，治疗方案应包括尝试确立可耐受的最高他汀剂量，并添加非他汀药物以达到个体化的LDL-C目标。
归因于甘油三酯或脂蛋白(a)升高的残余风险
即使在LDL-C得到控制后，患者仍可能面临动脉粥样硬化进展，这可能源于高血压或糖尿病等其他未控制的风险因素，或甘油三酯富含脂蛋白或Lp(a)升高等非LDL血脂异常。由于他汀不能特异性针对这两者，因此这些患者需要非他汀方案。
过去，数项在他汀基础上联用贝特类药物（如非诺贝特）以降低甘油三酯的尝试均未能证明心血管获益。最新的例子是高效且特异的PPARα调节剂培马贝特。在PROMINENT研究中，尽管甘油三酯降低了26%，但未观察到对心血管风险的影响，可能是因为致动脉粥样硬化脂蛋白（以载脂蛋白B浓度表示）的总浓度并未降低，反而增加了5%。因此，目前指南不推荐使用贝特类药物来降低心血管风险。
在甘油三酯升高患者中，一项成功的药物干预是REDUCE-IT研究中使用的高剂量二十碳五烯酸（EPA）。EPA治疗带来了25%的相对风险降低。相比之下，使用较低剂量EPA与二十二碳六烯酸（DHA）混合物的STRENGTH试验结果为中性。因此，2025年ESC/EAS指南更新推荐，对伴有高或极高心血管风险的高甘油三酯血症患者使用每日2次、每次2克的EPA治疗。
目前，数种用于选择性、强效降低Lp(a)的药物正在心血管结局试验中进行测试。当前对Lp(a)升高患者的策略是调节所有其他心血管风险因素以降低总体风险，并特别侧重于强化LDL-C的降低。注册数据表明，最佳的LDL-C降低与Lp(a)相关心血管风险的显著降低有关。
当前治疗策略
他汀、依折麦布及他汀-依折麦布复方
生活方式干预是血脂异常治疗的基础，但其对LDL-C的影响通常很小（<10%）。2025年ESC/EAS指南更新中，LDL-C治疗目标保持不变：对极高危或极端风险患者，分别推荐LDL-C目标为<1.4 mmol/L和<1.0 mmol/L。由于这些目标值是基于联合降脂治疗的研究设定的，单用他汀通常不足以达标。然而，他汀单药治疗仍是许多国家的主要降脂方案，因此LDL-C目标很少能达到。
多项专家意见呼吁对极高危患者（包括急性冠脉综合征患者）采用一线联合降脂治疗。其理由是多方面的：最重要的是，ACS后患者是易发生复发事件的高危人群，而逐步升级的治疗方法会使达标延迟数周甚至数月。此外，RACING研究和LODESTAR研究等随机试验证实了联合治疗或靶向治疗策略在心血管事件方面的非劣效性，且因不良事件导致的停药更少。一个现实的原因是，在常规临床实践中，强化降脂治疗并不常见。
基于此，2025年ESC/EAS血脂异常指南更新现在认可了对未接受过降脂治疗的ACS患者，在预计单用他汀难以达标时，采用他汀联合依折麦布的前期联合治疗理念。此外，因ACS住院且已在接受降脂治疗的患者应进行强化治疗以进一步降低LDL-C。
与ESC高血压指南自2018年起不仅推荐联合治疗，还推荐复方制剂（“固定剂量复方”）不同，血脂异常指南并未给出此类建议。然而，回顾性数据显示，与他汀和依折麦布分开服用相比，固定剂量复方能达到更低的LDL-C水平，并具有更好的用药依从性和持续性。鉴于其已普遍可用，作者建议处方他汀与依折麦布的单片复方制剂，以减少药片负担，提高依从性和持续性。
苯甲酸
苯甲酸是继他汀和依折麦布之后第三种可口服的降LDL-C选择。在CLEAR Outcomes试验中，13,970名他汀不耐受患者被随机分配至苯甲酸组或安慰剂组，中位随访41个月。基线LDL-C为3.6 mmol/L，6个月时较安慰剂组降低21%。主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉血运重建）的发生率相对降低了13%。与他汀类似，苯甲酸能显著降低高敏C反应蛋白。重要的是，苯甲酸并未增加肌肉相关不良事件的发生率，但会增加尿酸和痛风风险。
2025年ESC/EAS血脂异常指南更新根据CLEAR Outcomes试验纳入了新的推荐：对于一般无法服用他汀的患者，使用具有明确心血管获益的非他汀降脂药物；具体对于他汀不耐受患者，推荐使用苯甲酸。此外，如果联合他汀和依折麦布后仍未达到LDL-C目标，也推荐加用苯甲酸。
PCSK9抗体与小干扰RNA
PCSK9抗体依洛尤单抗和阿利西尤单抗，以及小干扰RNA英克司兰，代表了进一步强效降低LDL-C的选择。对于依洛尤单抗和阿利西尤单抗，心血管结局试验已完成，显示两者均能相对降低15%的风险。而英克司兰的两项大型结局试验目前正在进行中。VICTORION-Difference试验显示，基于PCSK9抑制剂的治疗策略在实现早期和持续LDL-C降低方面优于基于瑞舒伐他汀的个体化优化降脂治疗，且患者相关结局（如肌肉相关不良事件）更少，生活质量更高。
目前已获得依洛尤单抗长达8年、阿利西尤单抗长达3至5年以及英克司兰最长近7年的长期数据。在所有研究中，均未发现LDL-C降低疗效减弱，且不良事件发生率普遍较低。这些数据进一步巩固了这些药物在最高危患者、极高LDL-C水平患者以及他汀不耐受患者中的重要地位。
PCSK9抑制剂的可及性受到限制，主要原因是治疗成本相对较高，且各国情况不同。在PCSK9抑制剂中，单克隆抗体平均可使LDL-C降低约60%，而英克司兰的LDL-C降低幅度约为50%（取决于背景用药）。英克司兰在用药依从性低的患者中可能具有优势，因其仅需每6个月注射一次（首次两次注射间隔3个月）。
罕见疾病获批药物
罕见遗传性血脂异常包括纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）和家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）等。
HoFH的特征是由于LDL受体功能部分或完全缺失导致LDL-C极度升高，这显著降低了依赖LDL受体的药物（他汀、依折麦布、苯甲酸、PCSK9抑制剂）的疗效。治疗选择包括LDL受体非依赖性药物（如evinacumab和lomitapide）以及LDL分离术。2025年ESC/EAS指南更新新增了针对单克隆抗体evinacumab的推荐。Evinacumab靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），可独立于残余LDL受体功能，使LDL-C浓度降低约50%。
FCS由脂蛋白脂酶功能缺失引起，其特征是甘油三酯显著升高和胰腺炎高风险。2025年ESC/EAS指南更新纳入了使用volanesorsen（一种载脂蛋白CIII反义寡核苷酸）的治疗推荐。Volanesorsen可使FCS患者的甘油三酯水平降低高达77%，且荟萃分析显示其能显著降低胰腺炎风险。然而，该治疗常受注射部位反应和血小板减少等不良事件限制，且仅在欧洲获批。最近，另一种apoCIII抑制剂olezarsen（与volanesorsen不同，它通过N-乙酰半乳糖胺介导的肝细胞摄取实现，允许更低剂量，相关不良事件更少）已获得FDA和EMA批准。副作用更小的新药正在研究中。
未来治疗策略
降LDL-C药物
新型注射用PCSK9抑制剂：人源化单克隆抗体recaticimab已在中国获批。在3期试验中，每3个月450 mg的recaticimab可使LDL-C降低50–55%。但与全人源抗体不同，相当比例患者报告了抗药抗体和中和抗体。融合蛋白lerodalcibep每月皮下注射一次，可使LDL-C降低约55–60%。
新型口服PCSK9抑制剂：大环肽enlicitide（曾用名MK-0616）通过与PCSK9催化结构域结合，阻断其与LDL受体的相互作用，实现类似抗体的LDL-C降低效力。与渗透增强剂偶联后，可实现每日一次空腹口服给药。在2期试验中，enlicitide使LDL-C降低约60%，耐受性良好。其CORALreef Outcomes试验正在招募约14,550名患有或具有高ASCVD风险的患者。口服小分子抑制剂laroprovstat（曾用名AZD0780）每日一次口服，与进食无关，可使LDL-C降低约50%，耐受性良好。其AZURE Outcomes试验正在招募约15,100名ACS后或高ASCVD风险患者。
PCSK9基因靶向疗法：基因编辑的进步使得创建PCSK9功能缺失突变成为可能。一种方法使用脂质纳米颗粒递送用于碱基编辑器的mRNA和靶向PCSK9的引导RNA。早期人类试验显示较高剂量可实现约45–55%的LDL-C降低，但引起了转氨酶升高和血小板减少，归因于脂质纳米颗粒。新一代候选药物将纳米颗粒与GalNAc连接，改善了肝脏靶向性和耐受性。另一种方法，表观遗传编辑，通过启动子CpG位点的DNA甲基化来沉默PCSK9。在灵长类动物中，单次输注可使LDL-C降低约65%，持续≥3个月。这些DNA靶向疗法的愿景是，单次输注可能治愈高胆固醇血症，但临床项目必须确认长期安全性并排除脱靶效应。
CETP抑制剂obicetrapib：Obicetrapib是一种口服胆固醇酯转移蛋白抑制剂，可提高HDL-C水平，同时显著降低LDL-C和其他致动脉粥样硬化脂蛋白（包括Lp(a)）。在2期试验中，每日一次口服obicetrapib（5–10 mg）在他汀治疗基础上可使LDL-C降低约45–50%，与依折麦布联用可降低高达63%。其耐受性普遍良好。大型PREVAIL试验正在评估其对约9,000名高危患者的心血管结局影响。
靶向脂蛋白(a)的新兴疗法
Pelacarsen是一种反义寡核苷酸，可降低肝脏载脂蛋白(a)的产生，从而降低Lp(a)水平。在2期研究中，每月皮下注射一次，实现了强效的剂量依赖性Lp(a)降低，迄今为止安全性良好。大型3期Lp(a)-HORIZON结局试验已招募约8,300名确诊ASCVD且Lp(a)升高的患者，旨在确定降低Lp(a)是否能转化为心血管事件的减少。
Lepodisiran是一种小干扰RNA疗法，沉默LPA基因以抑制载脂蛋白(a)合成。在2期试验中，单次或两次给药方案可产生持续数月的Lp(a)降低，幅度高达90%或更多。正在进行的3期ACCLAIM-Lp(a)结局试验正在评估其降低心血管风险的效果。
Olpasiran是一种GalNAc偶联的siRNA，靶向载脂蛋白(a) mRNA，在2期OCEAN(a)-DOSE试验中实现Lp(a)降低超过95%。这些效果持久，在治疗停止后持续数月。正在进行的3期OCEAN(a)-Outcomes试验正在招募确诊ASCVD且Lp(a)升高的患者。迄今为止，olpasiran耐受性极佳。
Zerlasiran是另一种GalNAc偶联的siRNA，靶向肝脏LPA表达，在早期临床研究中使循环Lp(a)在36周内降低超过80%。耐受性良好。计划在早期开发后进行长期心血管结局试验。
Muvalaplin是一种首创的口服小分子抑制剂，可破坏载脂蛋白(a)和载脂蛋白B100之间的共价键，阻止Lp(a)颗粒形成。在早期试验中，每日一次口服muvalaplin可实现Lp(a)水平降低65–85%，耐受性良好。计划进行一项结局研究。
降甘油三酯药物
新兴ANGPTL3靶向疗法：SHR-1918是一种全人源单克隆抗体，可增强脂酶活性并促进脂质清除。在2期试验中，它使LDL-C降低高达约30%，甘油三酯降低超过50%，耐受性良好。Zodasiran（曾用名ARO-ANG3）是一种GalNAc偶联的siRNA，可沉默肝脏ANGPTL3表达，在2期研究中产生甘油三酯降低约50–60%和LDL-C降低约20%的效果。其正在进行的3期YOSEMITE试验正在评估其对HoFH患者的疗效。Solbinsiran是另一种靶向ANGPTL3的GalNAc偶联siRNA，在2期PROLONG-ANG3研究中显示甘油三酯降低约50%，LDL-C降低约17%，ApoB降低约14%，安全性可接受。
新兴载脂蛋白CIII靶向疗法：Plozasiran是一种靶向apoCIII的GalNAc偶联siRNA。在2b期和3期试验中，它使甘油三酯降低约60%。与apoCIII反义寡核苷酸volanesorsen相比，olezarsen与GalNAc偶联，具有更好的药理学特性和耐受性。在伴有中度或重度高甘油三酯血症和心血管风险升高的患者的2期和3期研究中，olezarsen实现甘油三酯降低约50–60%。不良事件发生率与安慰剂相似，未出现主要安全性信号。
未来方向
将这些新药置于大背景中，除了单一化合物的具体细节外，未来可能会出现以下高层次发展：
尽管有越来越多的循证工具可用于将LDL-C降低至推荐目标水平，但它们在全世界范围内仍未得到充分利用。成本和目前可用的PCSK9抑制剂的可及性限制是其未充分利用的重要原因。虽然单克隆抗体的生产成本预计不会低于某个阈值，但可以推测，英克司兰等siRNA、融合蛋白lerodalcibep、大环肽enlicitide以及口服小分子抑制剂laroprovstat的生产成本可能更低，并可能在（遥远的）未来实现更具吸引力的定价。后两种化合物的口服给药方式对于偏好每日口服而非定期注射的患者也可能具有优势。随着obicetrapib的出现，联合治疗可能又多了一种机制选择。一个重要前景是新的单片复方制剂，例如苯甲酸与他汀和依折麦布的复方、obicetrapib与依折麦布的复方，以及口服PCSK9抑制剂与他汀的复方，这些复方有可能通过每日一片实现高达80%的LDL-C降低。
未来的心血管预防可能会发生深刻转变，因为新型降甘油三酯和Lp(a)疗法正朝着临床验证迈进。如果积极的结局试验证实了它们的益处，那么针对由甘油三酯或Lp(a)升高驱动的残余ASCVD风险患者的靶向干预可能会大幅降低发病率。跨血脂异常表型，一个主要的治疗进展是能够持续降低LDL-C、甘油三酯和Lp(a)的长效RNA和DNA靶向药物的出现。靶向PCSK9、ANGPTL3、apoCIII和Lp(a)的siRNA疗法已经可以实现长达六个月的给药间隔，从而可能提高依从性。更具变革性的是早期的基因编辑策略，这表明单次输注可能产生持久——甚至可能是终生的——致病性脂蛋白抑制。在长期安全性和有效性得到证实的前提下，这些治疗方式提供了重新定义ASCVD预防的机会，将治疗范式从每日服药转向通过一次性应用治愈疾病。
结论
过去几年，治疗血脂异常的武器库已显著扩充。降LDL-C治疗药物的组合使得大多数患者能够达到LDL-C目标，并使他汀不耐受等患者能够获得定制化治疗。对于非ACS患者，逐步升级的治疗方法是合理的；而ACS患者应前期即接受他汀联合依折麦布治疗，最好采用单片复方制剂。
新型降LDL-C药物正在开发中，例如部分可口服的替代性PCSK9抑制剂，以及CETP抑制剂obicetrapib，它们有潜力进一步提高降脂治疗的利用率。在不久的将来，特异性Lp(a)降低药物的心血管结局试验有望完成，新型降甘油三酯药物已被证明不仅能降低甘油三酯浓度，还能降低致动脉粥样硬化脂蛋白的总数（反映为载脂蛋白B浓度）。如果这些化合物的心血管结局试验结果积极，未来的血脂异常管理可能会比现在更加个体化，取决于患者的血脂异常表型。
