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这篇综述深入探讨了肥胖如何与肠道菌群失调（Dysbiosis）及其介导的肠脑轴（Gut-Brain Axis, GBA）信号传导障碍相互作用。作者系统分析了肥胖相关菌群失调如何通过神经、体液、免疫和微生物通路，影响中枢神经系统的食欲与能量平衡调节，从而参与肥胖的发生与发展。同时，文章重点回顾了生活方式干预（如热量限制CR、运动）、药物疗法（如GLP-1RA、奥利司他）及生物活性物质等体重管理策略，如何通过恢复肠道菌群稳态、改善肠屏障功能、调节微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）等机制，修复受损的肠脑轴通讯，为开发更精准的肥胖疗法提供了新视角。
在当今这个肥胖已成为全球性公共卫生挑战的时代，科学家们将目光投向了我们体内一个复杂而精密的通讯网络——肠脑轴。这篇综述文章《肥胖中的肠脑轴：机制、发展与治疗前景》便以此为焦点，揭示了肠道与其“远房表亲”大脑之间如何通过一系列巧妙的对话，共同调控我们的体重与代谢健康。
引言
肥胖远不止是体重的简单增加，它是一种以白色脂肪组织(WAT)异常堆积和功能障碍为特征的慢性代谢性疾病。这种脂肪的“膨胀”尤其在内脏脂肪组织(VAT)中更为有害，会引发全身性的慢性低度炎症，进而扰乱血糖稳态和能量底物利用，增加罹患2型糖尿病(T2D)和代谢相关脂肪性肝病(MASLD)等疾病的风险。身体的能量平衡由中枢神经系统(CNS)与包括脂肪组织在内的内分泌组织之间的精密互动所调控。在进食前后，外周器官发出的信号被大脑特定区域接收并整合，形成对能量摄入与消耗的短期与长期调节。这个在肠道与大脑之间建立的双向沟通网络，就是肠脑轴(GBA)，它整合了神经、体液、免疫和微生物通路。肠道神经系统(ENS)，常被称为“第二大脑”，是这条轴上的关键枢纽，它协调肠道局部反射，并通过迷走神经将微生物和激素信号传递给中枢。而居住在肠道内的数万亿微生物——肠道菌群，则是这条轴线上不可或缺的“信号员”，它们通过产生的代谢物深度参与这场对话。
肠脑轴及其在肥胖发生发展中的影响
肠脑轴的精密通讯使得来自胃肠道的信号能通过神经和体液途径抵达大脑。食物中的营养素甚至在吸收前，就能在胃肠道沿途生成信号，这些关于膳食能量密度和营养构成的信息被大脑处理，进而产生调节能量摄入与消耗的响应，维持能量稳态。肠道内分泌细胞(EECs)虽只占肠道上皮细胞的1%，却构成了人体最大的内分泌器官。当受到营养素或代谢物刺激时，位于胃部的EECs会释放如胃饥饿素等促食欲激素，而肠道EECs则释放如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胆囊收缩素(CCK)和肽YY(PYY)等厌食激素。这些激素或激活邻近细胞、免疫细胞、靶器官或传入神经上的受体，或直接进入循环系统。
这些营养信号被传递到脑干的孤束核(NTS)，进而投射到下丘脑的弓状核(ARC)。ARC是调节摄食行为和能量稳态的“指挥中心”，包含两类神经元：分泌神经肽Y(NPY)和刺鼠相关蛋白(AgRP)的促食欲神经元，以及分泌前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)和可卡因-苯丙胺调节转录肽(CART)的厌食神经元。EECs来源的激素可通过体液信号直接作用于ARC。
过去几十年，肠道菌群被确认为肠脑轴的新参与者。菌群产生的代谢物，如短链脂肪酸(SCFAs)、脂多糖(LPS)、儿茶酚胺、5-羟色胺(5-HT)或γ-氨基丁酸(GABA)，能通过类似营养素的途径（体液和神经）影响总体能量摄入，调节食欲和饱腹感。近端肠道（十二指肠）的EECs主要被营养素激活，而远端肠道（空肠、回肠、结肠和直肠）的EECs则几乎完全被细菌代谢物激活。例如，由不可消化膳食纤维发酵产生的SCFAs（主要是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐），除了已知的局部改善肠屏障完整性、增强黏液生成和抗炎等作用外，似乎在肠脑对话中扮演关键角色。SCFAs能与G蛋白偶联受体(GPCRs)结合，如表达于EECs的脂肪酸受体FFAR2/3 (GPCR43/41)，从而触发GLP-1或PYY等激素的释放，进而影响包括饥饿、饱腹感和食欲调节机制在内的进食行为。此外，肠道细菌还能产生与内源性大麻素相关的生物活性脂质，以及模拟食欲调节肽（如瘦素、PYY、胃饥饿素或α-黑素细胞刺激素(α-MSH)）的蛋白质序列。例如，酪蛋白水解蛋白酶B同源蛋白(ClpB)可模拟α-MSH的厌食效应，增强PYY和GLP-1分泌，直接激活厌食神经元，促进饱腹感。值得注意的是，中枢神经系统也可以通过直接分泌信号分子或间接改变肠道环境，来调节细菌的组成和功能。
“肥胖菌群”与肠脑轴
虽然肥胖是多因素疾病，但饮食在其病理生理学中起关键作用。饮食差异被认为可解释高达57%的肠道菌群结构变化。观察性研究报道，超重或肥胖个体的菌群特征不同，且在患有肥胖相关合并症（如胰岛素抵抗、高血压或心血管疾病）的个体中也观察到差异。用无菌小鼠移植肥胖小鼠或人类的肠道菌群后，小鼠会发展出供体的表型，这突显了肠道菌群组成与相关代谢障碍发展之间的联系。
通常，肥胖个体的肠道菌群特征表现为微生物多样性较低，以及特定细菌类群（如阿克曼菌属、克里斯滕森菌属、拟杆菌属、普雷沃菌属或布劳特氏菌属）相对丰度的改变。这些变化通常伴随着代谢途径和菌群衍生产物（如SCFAs的水平或类型、乙醇和LPS的产生受损）的转变。由于肠道菌群组成及其分泌组都参与肠脑通讯通路，它们的改变也会导致该轴功能的改变，进而与肥胖发展相关。事实上，肥胖个体在调节食物相关行为的稳态和享乐通路方面均表现出损伤，这可能促成功能失调的饮食模式，并最终导致过度进食。
考虑到EECs在调节食物摄入中的作用，菌群失调与EEC功能之间的联系引起了新的研究兴趣。高脂饮食喂养的小鼠研究显示，这种饮食模式驱动了肠道菌群组成的变化，并伴随着与GLP-1表达相关的EEC基因的改变。这些结果凸显了肠道菌群稳态对EEC功能的重要性，菌群失调与这些细胞激素产生和释放受损有关。肥胖个体也表现出EEC激素分泌失调，可能促成能量平衡的紊乱。更具体地说，GLP-1、CCK和PYY水平在肥胖个体中显示降低，这与食欲增加和食物摄入增加有关。
这种EEC细胞激素分泌受损似乎通过不同机制介导。首先，与瘦对照组相比，肥胖个体的EECs数量减少，这很可能影响激素的产生和分泌。此外，据报道肥胖个体过度表达一种GPCR信号传导的负调节因子。这种改变可能导致对微生物代谢物和营养素的感知能力降低，从而减少餐后GLP-1和PYY的分泌，最终影响葡萄糖代谢和食物摄入。有趣的是，EEC缺陷会导致肠道菌群组成的改变，凸显了肠道微生物与肠道之间的双向通讯。
体重管理干预对肠脑轴信号的影响
鉴于肠道菌群与肥胖之间已确立的关系，以及肠脑轴在调节能量平衡和食物摄入中的作用，另一个令人感兴趣的领域是体重管理干预对这一通讯网络的影响。此类干预不仅可能调节肠道菌群组成，还有助于恢复在肥胖中常被破坏的肠脑对话。
基于生活方式的干预
考虑到肥胖是能量摄入与消耗长期失衡的结果，最常用的治疗方法之一是基于生活方式的干预。因此，限制总热量摄入和/或限制进食时间的饮食干预，以及增加体育锻炼，传统上是应对肥胖的“首选”策略。在这种背景下，虽然“一刀切”的干预措施对肥胖治疗的效果可能各不相同，但研究越来越多地关注其对肠道菌群组成的影响，进而对肠脑轴的影响。
热量限制(CR)是肥胖管理中最常用的饮食干预策略。这种方法通常基于每日总能量摄入减少20-40%，同时不损害适当的营养摄入。关于CR对肠道菌群的影响，临床前研究和临床试验均已描述，CR可富集拟杆菌门，减少厚壁菌门（从而降低厚壁菌门/拟杆菌门比例）。同样，阿克曼菌的相对丰度是CR干预后通常上调的另一指标。这种革兰氏阴性厌氧菌能够降解黏蛋白，为正确维持肠道屏障功能提供能量。因此，阿克曼菌相对丰度的增加与超重或肥胖个体在接受CR期间更好的代谢结果相关。其他作者也报告了人类在接受CR干预后，乳酸杆菌、双歧杆菌、罗氏菌属或粪球菌属等细菌的相对丰度发生变化，但迄今为止尚未就此效应达成共识（主要是由于肠道菌群组成的基线差异）。此外，根据现有数据，CR不仅影响肠道菌群组成，还影响其功能。在这方面，有描述称CR促进有利于丙酸盐产生的功能，同时限制乙酸盐和丁酸盐的产生。
所有这些CR引起的变化似乎对肠道菌群组成（富含有益细菌）、肠道屏障功能（降低肠道通透性）和肠道炎症状态（调节微生物代谢物产生）产生总体积极影响。这反过来又对在肥胖中受损的肠脑轴通讯产生直接影响。首先，产生LPS的细菌丰度以及LPS本身在CR下减少。考虑到LPS介导的内毒素血症会对大脑炎症产生负面影响，导致核因子κB(NFκB)通路的激活和促炎细胞因子（主要是肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素1β(IL-1β)）的产生，这种CR介导的效应可能有助于恢复肠道与大脑之间的通讯。值得注意的是，CR中发生的上述肠道屏障功能的改善也可能有助于减少LPS从肠道进入循环的潜在通量。此外，CR中发生的SCFA调节也对肠脑轴产生影响。在这方面，SCFA能够减轻肠道炎症状态（抵消其他促炎介质如LPS的作用），并作为结肠上皮细胞的能量底物增强肠道屏障功能。同样，CR介导的SCFA调节也通过肠道中厌食肽（如PYY和GLP-1）的产生以及进入体循环到达大脑来影响饱腹感。
另一种引起广泛关注的肥胖管理饮食干预是模拟禁食饮食。这些饮食的特点是在特定的进食窗口期内定时摄入提供能量的宏量营养素。与传统的低热量方法相比，这些饮食的一个关键优势是，在限制性进食窗口期内不需要计算卡路里（没有热量限制），从而提高了对干预的依从性。最常见的模拟禁食饮食是间歇性禁食（禁食日与进食日交替）和限时进食（基于24小时内限制进食时间）。关于间歇性禁食对肠道菌群的影响，临床前研究结果表明，间歇性禁食与乳酸杆菌和双歧杆菌的相对丰度增加有关。此外，对人类进行间歇性禁食的研究显示，这种方法会影响参与SCFA产生的细菌类群。在接受限时进食方案（如斋月）的受试者也报告了类似的结果，其中产丁酸盐细菌（包括瘤胃球菌科和毛螺菌科）丰度增加，循环丁酸水平升高。值得注意的是，涉及肥胖个体进行限时进食干预的临床试验也表明，这种饮食模式与产SCFA细菌的丰度较高有关。现有证据表明，模拟禁食饮食可能有助于恢复肥胖个体更健康的肠道菌群组成。此外，由于这些菌群变化与SCFA（主要是丁酸）产量增加有关，因此不能排除其通过调节EEC激素分泌（如CR所述）在调节肠脑轴中的作用。
除了饮食干预，体育锻炼是肥胖生活方式干预管理的另一个关键组成部分。在这方面，一般建议表明，每周进行150-300分钟的中等强度有氧体育活动有助于减轻体重，同时改善肥胖个体通常受损的代谢结果（如血糖或动脉血压）。近期证据表明，运动对肥胖的益处可能至少部分是通过其对肠道菌群组成的调节作用介导的。定期进行中等强度有氧运动（如肥胖管理所规定）可促进更多样化的肠道菌群组成，增加产丁酸盐细菌和阿克曼菌的相对丰度。有趣的是，这些益处似乎与饮食无关，一旦停止运动就会消失。同样，运动也调节细菌代谢物和肠道肽的产生，这些物质最终参与食欲/饱腹感调节。有研究表明，急性运动可能通过增加循环GLP-1和PYY水平以及抑制乙酰化胃饥饿素，帮助控制超重和肥胖个体的饱腹感。除了上述运动介导的对肠道菌群和肠脑轴的影响外，必须注意骨骼肌可以充当内分泌组织。事实上，骨骼肌可以产生并释放一系列称为肌肉因子的分子（包括鸢尾素、肌球蛋白等）以及PYY进入血液，从而有助于食欲调节。然而，与运动相关的某些变量，如运动类型（有氧或无氧）、强度和时间，会影响运动对肠道菌群的影响，因此应予以考虑。事实上，高强度运动似乎会对肠道菌群组成和肠道完整性产生负面影响，导致细菌代谢物产生受损（趋向分泌更多促炎物种）并增加肠道通透性。
总而言之，临床研究现有证据表明，体重管理生活方式干预的两个组成部分都能对肠道菌群产生积极影响，因此可能有助于恢复沿肠脑轴的通讯。除了此类方法在体重管理和肠脑对话方面显而易见的益处外，受试者基线特征（包括年龄、性别或体重）的变异性、所选饮食干预的性质（有无CR）或建议的运动计划（运动类型、强度和时间）是可能影响干预结果的因素，因此必须加以考虑。
肥胖的药物治疗
药物治疗是肥胖管理的另一种策略，尽管通常不被视为一线选择。目前的指南建议将其用于体重指数(BMI) > 30 kg/m2，或BMI > 27 kg/m2并伴有体重相关合并症且在6个月生活方式干预后未能实现临床显著体重减轻（≥基线体重5%）的个体。要被批准用于肥胖治疗，药物必须在一年内诱导体重减轻≥5%，并且证明在至少35%的治疗个体中与安慰剂相比有效。
奥利司他是肥胖药物治疗中最常处方的药物之一，它是一种胃和胰腺脂肪酶的可逆抑制剂，可阻断膳食甘油三酯(TG)水解，从而将脂肪吸收减少高达30%。关于奥利司他对肠道菌群的影响，一项针对内脏肥胖个体接受该药治疗8周的研究显示，与微生物多样性增强、厚壁菌门/拟杆菌门比例降低以及乳酸杆菌属丰度增加相关。此外，在该队列中还发现奥利司他治疗后亚油酸代谢物如10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸(HYA)、ketoA和ketoC增加。实际上，已知HYA可以与G蛋白偶联受体40(GRP40)相互作用，从而抑制促炎细胞因子的产生并恢复肠道屏障功能。同样，据报道ketoA触发能量消耗（通过激活辣椒素受体），而ketoC减少LPS介导的TNFα和白介素6(IL-6)产生。所有这些奥利司他介导的效应可能对接受药物治疗的肥胖受试者的肠脑轴产生积极影响，从而有助于调节体重。相比之下，其他涉及肥胖、血脂异常患者接受奥利司他和依折麦布（一种选择性胆固醇吸收抑制剂）治疗12周的临床试验显示，肠道菌群组成和SCFA水平没有显著变化。在一项针对健康个体进行为期1周奥利司他治疗的研究中也描述了类似结果。同样，与基线相比，研究结束时未发现肠道菌群组成或粪便SCFA水平发生相关变化。因此，尽管奥利司他对肥胖治疗的益处已确定，但其对肠道菌群的影响尚不明确。在这方面，个体基线特征以及奥利司他治疗期间饮食的脂肪含量和类型等变量可能会影响治疗对肠道菌群的影响。
利拉鲁肽和司美格鲁肽均为GLP-1受体(GLP-1R)激动剂，广泛用于肥胖药物治疗。这些药物最初是作为抗糖尿病药物开发的，后来通过抑制食欲、增强胰腺胰岛素分泌、延迟胃排空和减少肠道蠕动，在肥胖管理中显示出显著疗效。关于GLP1R激动剂对肠道菌群影响的现有证据较少，且主要来自临床前研究。在这方面，临床前研究表明，司美格鲁肽有效改善了肥胖小鼠高脂饮食诱导的菌群失调，触发了有益细菌如阿克曼菌的相对丰度。至于利拉鲁肽，临床前研究描述，其在患有肥胖的自发性2型糖尿病小鼠和大鼠中调节肠道菌群组成，使其趋向于瘦相关的特征（富含乳酸杆菌属、布劳特氏菌属和Turicibacter属的细菌）。事实上，在接受该药的肥胖小鼠模型中也描述了厚壁菌门/拟杆菌门比例降低，以及阿克曼菌相对丰度增加。关于临床试验的证据，利拉鲁肽给药似乎增强了肠道菌群的多样性和丰富度，同时促进了特定细菌（包括拟杆菌门、变形菌门和芽孢杆菌纲）在患有肥胖、糖尿病和脂肪肝的个体中的相对丰度。相比之下，目前
