《Hypertension》：Intensive BP Control and Cognitive Function: A Randomized Clinical Trial
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本研究针对东亚人群，首次通过大规模随机对照试验（ESPRIT）系统评估了强化血压（BP）控制（收缩压[SBP]目标<120 mm?Hg）相较于标准控制（SBP目标<140 mm?Hg）对中国高血压（hypertension）合并高心血管（CV）风险成人整体认知功能的影响。结果显示，在中位3.4年随访期内，强化降压并未对简易精神状态检查（MMSE）评分产生显著不良影响，且在绝大多数亚组中结果一致，从而证实了该策略在广泛患者群体中的认知安全性，为临床实践提供了重要依据。
背景
认知障碍与痴呆已成为全球重大公共卫生威胁，预计到2050年患者数量将增至1.52亿。中晚年期血压（BP）升高是公认的可调控的痴呆与认知下降风险因素，而降压治疗已被证实有望降低此风险。尽管随机对照试验（RCT）已证实强化降压治疗（收缩压[SBP]目标<120 mm?Hg）在减少主要心血管事件方面优于标准治疗（SBP目标<140 mm?Hg），但其对认知功能的影响仍不明确。来自西方人群的证据有限且结论不一。迄今为止，仅在西方人群中进行了两项直接探讨此问题的试验。ACCORD MIND试验发现，强化降压治疗相较于标准治疗对认知功能无显著影响。更新的SPRINT MIND试验则发现，强化降压可降低无糖尿病或卒中史的高心血管风险个体的轻度认知障碍风险，而非很可能痴呆的风险。此外，一些研究对强化降压的潜在不良影响提出了担忧，包括全脑体积减少和特定领域认知功能下降。这些发现引发了关于强化血压控制已证实的心血管获益能否安全地延伸至认知结局的问题。这一证据缺口对于东亚人群尤其重要，因为其血管性痴呆负担更高，且可能面临更快的认知下降速率。
在此背景下，ESPRIT试验旨在测试强化降压治疗对中国高心血管风险成人的心血管、肾脏及认知结局的影响。其心血管结局结果先前已报告，本文则报告该试验预设的认知结局结果。
方法
ESPRIT试验是一项在中国116个中心开展的多中心、开放标签、随机对照试验。该试验的设计与方法先前已发表。中心伦理委员会及各参与中心伦理委员会均批准了该试验，所有参与者均提供了书面知情同意。
参与者
ESPRIT试验的纳入与排除标准先前已报告。简言之，年龄至少50岁、SBP在130至180 mm?Hg之间，且具有增高的心血管风险（即已确诊心血管疾病或至少具备2个主要心血管风险因素）的参与者被视为符合条件。主要心血管风险因素包括年龄≥60岁或≥65岁、糖尿病、血脂异常或当前吸烟。主要排除标准包括已知的继发性高血压病因；1分钟站立SBP<110 mm?Hg；左心室射血分数<35%；或估算肾小球滤过率（eGFR）<45 mL/min/1.73 m2。临床诊断为痴呆或认知障碍，或被临床医生认为认知上无法遵循研究方案的个体被排除。
随机化、盲法与流程
符合条件的参与者以1:1的比例，采用基于中心分层的极小化随机化程序，被分配至强化治疗组（SBP目标<120 mm?Hg）或标准治疗组（SBP目标<140 mm?Hg）。中心研究者、认知功能检查者和参与者知晓分组情况，但统计学家对治疗分配设盲。随机化时，根据标准操作程序收集体格测量数据，包括坐位诊室血压、身高和体重，并测量站立1分钟内的立位血压。采集血样用于血脂和肌酐的中心实验室分析。随机化后，两组参与者均在1、2、3个月时接受随访，之后每3个月随访一次，直至随访结束、死亡或退出（以先发生者为准）。每次随访时记录痴呆的临床诊断和心血管事件。
研究者根据标准诊室血压测量和研究分组分配，在统一的治疗算法指导下调整参与者的降压药物。每次诊室访视时，由经过培训的研究者使用连接至电脑的电子血压计测量血压，以实现血压值自动传输至电子病例报告表，避免记录错误。每位参与者在静坐休息至少5分钟后，根据标准程序间隔1分钟测量3次，取3次测量的平均值作为血压水平。
整体认知评估
认知功能使用简易精神状态检查（MMSE）进行评估，由各当地中心经过培训的研究者在基线和随访结束时执行。MMSE是大型临床试验中最广泛使用的整体认知筛查工具之一，评估6个领域：时间定向（5分）、地点定向（5分）、注意力与计算（5分）、记忆力（6分）、语言能力（8分）和视觉空间能力（1分）。总分范围为0至30分，分数越高表明认知功能越好。下降≥3分被认为具有临床意义的认知下降。
ESPRIT试验预设了2项认知结局：（1）认知下降，定义为从基线到随访结束MMSE评分的变化，负值表示认知下降；（2）很可能痴呆，由研究者报告的临床诊断定义。
统计分析
作为ESPRIT试验预设的次要结局，认知结局未用于样本量计算。我们基于纳入的样本量计算了可检测到的最小组间差异。使用标准治疗组MMSE的标准差（3.8），强化治疗组5624名参与者，标准治疗组5631名参与者，在双侧0.05显著性水平下至少有80%的效力检测到MMSE评分变化中0.2分的组间差异。
基线特征以连续变量的均值（标准差）或分类变量的计数（百分比）呈现，组间差异使用Wilcoxon秩和检验或χ2检验进行比较。主要分析遵循意向性治疗原则。
所有随机参与者均在基线完成了MMSE，815名参与者在随访结束时未进行评估（363人死亡，6人失访，446人在随访结束时未完成MMSE）。为处理随访结束时缺失的MMSE评分，我们使用链式方程的多重插补法，创建了5个插补数据集。插补模型纳入了关键变量。使用线性混合效应模型检验治疗对认知下降的影响。该模型纳入了治疗组、时间及其交互作用的固定效应，并针对基线MMSE进行了调整，并为每位参与者设置了随机截距。在两个时间点的情况下，混合效应模型等同于分析MMSE评分的变化，并调整了基线值。
进行了预设的亚组分析以检验治疗效应的异质性。还进行了几项事后亚组分析。低舒张压和体位性低血压被认为是脑低灌注的潜在指标。
为检验结果的稳健性，进行了多项敏感性分析。所有假设检验均为双侧，显著性水平α=0.05。鉴于亚组分析的探索性质，未对多重比较进行调整。
结果
参与者特征
ESPRIT试验从2019年9月至2020年7月随机入组了11255名参与者。平均年龄为64.6岁（标准差7.1）；4650名（41.3%）为女性。教育年限<1年、1至6年和≥7年的参与者分别有817名（7.3%）、3110名（27.6%）和7328名（65.1%）。三分之二的参与者为城市居民。3022名（26.9%）参与者报告有卒中史，4359名（38.7%）有糖尿病，3252名（28.9%）有冠心病（CHD）。基线时和随访结束时的MMSE评分中位数（四分位距）分别为27（24–28）和26（24–28），相应的均值（标准差）分别为25.60（3.72）和25.13（4.22）。中位随访时间为3.4（3.1–3.5）年。治疗组之间的患者特征平衡良好。在随访结束时MMSE评分缺失的参与者中，除标准治疗组冠心病患病率较高外，大多数特征均平衡。
血压与认知结局
如前所述，组间达到了持续的SBP差异。对缺失MMSE评分进行多重插补后的主要分析显示，强化治疗组与标准治疗组之间的MMSE评分变化无显著差异（差异0.05 [95% CI，?0.07至0.17]；P=0.40），强化组从基线到随访结束的MMSE评分平均变化为?0.54（95% CI，?0.63至?0.46），标准组为?0.60（95% CI，?0.68至?0.51）。包括稳健线性混合效应模型、排除MMSE评分缺失参与者的分析、仅排除已死亡参与者的分析、认知下降的替代定义（下降≥3 MMSE分）、死亡或≥3分MMSE下降的复合结局、多变量调整或将中心作为随机效应的模型在内的敏感性分析，均得出了一致的结果。
在大多数亚组中未观察到强化治疗的异质性效应，包括有卒中史、基线舒张压<70 mm?Hg或体位性低血压的参与者。在冠心病和抗血小板治疗亚组中观察到显著的交互作用。强化治疗与较小的认知下降相关，这一关联在患有冠心病的参与者中观察到，但在未患冠心病的参与者中未观察到。接受抗血小板治疗的参与者在强化组也比标准组有更小的认知下降，但未接受治疗的参与者中则不然。强化治疗对特定领域认知功能的变化无显著影响。
讨论
据我们所知，这项ESPRIT试验的预设二次分析首次在东亚人群中研究了强化血压控制（SBP目标<120 mm?Hg）与标准血压控制（SBP目标<140 mm?Hg）对认知功能的影响。在中位3.4年的随访期间，强化治疗对整体认知功能无显著影响。这一发现在多项敏感性分析中保持稳健，并且在大多数亚组中一致。例外情况出现在冠心病和抗血小板治疗亚组中，强化治疗组的认知下降似乎比标准治疗组更轻微。由于很可能痴呆的发生率极低，这项预设的认知结局无法解释，主要信息应聚焦于MMSE评分的变化。
我们的发现与几项主要的当代试验结果一致。ACCORD MIND试验在糖尿病患者中比较了SBP目标<120 mm?Hg与<140 mm?Hg，STEP试验在老年高血压患者中比较了SBP目标<130 mm?Hg与<150 mm?Hg，两项试验均报告在可比随访期内认知下降无差异。ESPRIT试验中MMSE评分的平均下降幅度更大，这可能主要归因于参与者较高的卒中患病率和较高的平均基线SBP水平。然而，ACCORD MIND中MMSE评分变化的绝对组间差异与ESPRIT中观察到的相似。同样，SPS3试验也未能检测到接受强化治疗（SBP <130 mm?Hg）和标准治疗（SBP 130?149 mm?Hg）的患者之间通过认知能力筛查工具评估的认知变化的显著差异。
SBP目标、随访持续时间和基线特征的差异可能解释了我们的结果与早期试验（如Syst-Eur试验和PROGRESS试验）之间的不一致，后者提示了认知获益。新出现的证据表明，强化降压对认知的保护作用可能有限，需要更长的随访时间才能检测到。SPRINT MIND在无卒中或糖尿病的西方人群中进行，显示在中位3.3年干预期内对痴呆无影响，但在5年随访中（试验期3.3年和试验后1.8年）发现轻度认知障碍及轻度认知障碍与痴呆复合结局的发生率降低。这一发现，连同最近的两项荟萃分析，支持了可能需要更长的干预期才能检测到适度认知获益的假设。ESPRIT正在进行的试验后随访将为患有糖尿病和卒中的高心血管风险人群提供更多相关证据。值得注意的是，SPRINT MIND中老年参与者比例较高，这可能是造成不同发现的原因。此外，最近的中国农村高血压控制项目证明，与常规护理相比，将血压降至<130/80 mm?Hg的目标降低了4年全因痴呆和认知障碍的发生率。这一益处在平均基线SBP较高（>150 mm?Hg）且组间SBP降幅（?22.0 mm?Hg）大于本试验的参与者中观察到。
我们的研究有几个显著优势，包括其大样本且多样化的受试者、认知评估的高完成度和低损耗率。一个关键的临床意义是，强化降压并未对整体认知功能产生不良影响，即使在卒中史、低舒张压或体位性低血压等脑低灌注风险增加的参与者中也是如此。此外，强化降压治疗的安全性在不同认知领域中表现一致。这对于卒中易感性高的东亚人群尤为重要，有助于解决对强化治疗可能导致脑低灌注的担忧。我们的发现强化了强化降压策略可以在广泛患者群体中安全实施以降低心血管事件，且不损害认知功能的观点。强化治疗可能延缓冠心病或接受抗血小板治疗患者认知下降的探索性发现是合理的，因为这些特定亚组存在加速的认知下降。然而，这些结果应谨慎解释，并需要在未来研究中得到证实。
我们的研究也有若干局限性。首先，参与者相对年轻且随访时间较短，可能限制了我们检测组间认知变化差异的能力。进一步的评估将在试验后随访中进行。其次，仅使用MMSE在两个时间点进行认知评估，这可能阻碍了对细微认知下降或领域特异性效应的检测。尽管MMSE在之前的试验中被广泛用于整体认知评估，但其对特定领域的细微缺陷缺乏敏感性。尽管与大多数其他试验相比，ESPRIT的平均基线MMSE评分较低，但不能排除潜在的天花板效应。第三，我们未使用全面的神经心理学测试组合或正式的痴呆诊断程序。由于诊断延迟，一些发病的痴呆可能被遗漏，这在亚洲很常见。然而，MMSE在检测痴呆方面具有较高的敏感性。使用痴呆MMSE切点的敏感性分析获得了一致的结果。第四，我们的主要分析将死亡后数据作为方法论处理。然而，将死亡单独处理（例如排除已死亡参与者）或使用死亡加MMSE下降≥3分的复合结局的敏感性分析，均得出一致的结果。第五，鉴于进行了多重比较，在解释亚组分析结果时应保持谨慎。
观点
在这项纳入大量且多样化的中国高血压合并高心血管风险成人的研究中，与SBP目标<140 mm?Hg相比，强化血压控制（SBP目标<120 mm?Hg）在中位3.4年随访期内并未对认知下降产生不良影响。这一发现在大多数患者亚组中保持一致，包括那些存在潜在脑低灌注风险的亚组，从而肯定了该治疗策略的认知安全性。
